Спасение без преимуществ?

О сальважной терапии говорят то же, что раньше говорили о первичном лечении рака простаты высокого риска: «все равно будет прогрессировать».

Главное, что изменилось в лечении локорегионарного рецидива, — это улучшение качества визуализации, связанное с техническими достижениями лучевой диагностики, — отметил в своем выступлении B. Malavaud (Франция). Он обратил внимание, что создание оптимальной зоны аблации зависит от распространения заболевания, которое часто бывает сложно оценить при прогрессии после HIFU или лучевой терапии. Кроме того, хорошая визуализация может предотвратить и развитие осложнений лечения, частота которых теоретически выше при повторном воздействии на предстательную железу . B. Malavaud в ходе конгресса продемонстрировал видео криоаблации, подчеркнув, что сегодня нет данных о преимуществе или недостатке одного метода спасительной терапии над другим.

Alberto Bossi, один из ведущих европейских специалистов в области лучевой терапии, посвятил свой доклад спасительному варианту ее проведения у больных РПЖ после РПЭ. Большая эффективность ранней лучевой терапии при БХР берет свое начало с работы Stephenson 2007 года, когда была показана значительно большая выживаемость без прогрессирования при начале лечения до повышения ПСА более 0,5 нг/мл (Stephenson A. J. et al., JCO, 2007). Теперь накоплено много данных о преимуществе как можно более раннего проведения ЛТ (Fossati N. et al., Eur Urol, 2016) и даже при неопределяемом уровне ПСА — до достижения уровня 0,2 нг/мл (Tendulkar R. D. et al., JCO, 2016).

Известны и факторы риска, сопровождающие повышение ПСА, — стадия T3b и выше, сумма Глисона 8 и выше, положительный хирургический край (ПХК) и, возможно, быстрое время удвоения ПСА. A. Bossi отметил, что не все повышения ПСА одинаково опасны, и невозможно однозначно выявить пациентов, нуждающихся
в проведении спасительной ЛТ. В будущем, ве- роятно, поможет геномный классификатор, как было показано в работах Zhao S. et al. (Clin Cancer Res, 2016) и Den R. et al. (J Clin Oncol, 2015). Пока же стоит ориентироваться на клинические и, прежде всего, морфологические данные.

Необходимость дополнения сальважной ЛТ гормональной терапией подтверждают данные двух новых проспективных исследований: RTOG 96.01 и GETUG-16. Первое показало увеличение общей выживаемости больных при проведении спасительной ЛТ в сочетании с приемом бикалутамида 150 мг в сутки по сравнению с только ЛТ (Shipley et al., NEJM, 2017); второе — увеличение выживаемости без биохимического рецидива в течение 5 лет при сочетании ЛТ+ГТ (6-месячный прием гозерелина) с 62 % до 80 % (Carrie et al., Lancet Oncol, 2016). Как и в случаях с остальными вариантами сальважной и адьювантной лучевой терапии, необходимы более персонализированные подходы к выбору группы пациентов, которым они должны назначаться.

Van der Poel HG (Голландия) сообщил о результатах сальважной РПЭ. В этом случае, по словам докладчика, онкологические результаты довольно привлекательны, однако частота осложнений высока: значительно повышается частота стриктур и недержания мочи (до 40 %) (Phillippou et al., Eur Urol, 2017). Схожий результат получен в недавнем системном обзоре, посвященном роботической сальважной простатэктомии: в 1 % случаев отмечено повреждение прямой кишки и в 40 % — недержание мочи (Zagar et al, Minerv Urol Nefrol, 2017). Mandel P. и коллеги в прошлом году опубликовали рекомендации, поддерживающие эффективность сальважной радикальной простатэктоми (РПЭ), в которых указывается, что эффективность операции выше при благоприятных изначальных показателях (T2b и меньше, сумма Глисона 7 и меньше) и относительно невысоком (менее 10 нг/мл) ПСА перед сальважной РПЭ (Mandel P. et al., BJU Int, 2017).

В этом же исследовании проведено сравнение результатов РПЭ после различных методов первичного лечения; лучшая выживаемость без прогрессирования отмечена после фотодинамической терапии (ФДТ) и высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU), хуже — после ЛТ и значительно хуже — после брахитерапии. Также докладчик привел результаты национальной голландской базы данных по выполнению спасительной терапии — результаты выживаемости после методик соответствуют данным Mandel P. et al.. Данные собственного опыта автора показывают меньшую выраженность недержания после HIFU, и именно эти больные РПЖ в стадии T2, как отмечено в выводах, являются идеальными кандидата- ми для сальважной РПЭ. Также отмечено, что данных об онкологической эффективности сальважных процедур сегодня недостаточно. Критерий вероятности развития недержания — «апикальный эффект» первоначальной терапии, проявляющейся в протяженности сохраненной уретры (MUL).

В ходе дискуссии Steven Joniau в ответ на вопрос о целесообразности сальважной терапии как таковой сказал, что сегодня мы говорим о сальважном лечении то же, что раньше говорили о первичном лечении: «не надо лечить рак простаты высокого риска, так как он все равно будет прогрессировать».

Сегодня отношение к первичной РПЭ поменялось и, видимо, очередь за сальважной РПЭ. С другой стороны, «если мы что-то делаем, то это не значит, что это надо делать», — заключил дискуссию Alberto Bossi, отмечая необходимость более жесткого отбора пациентов для какой-либо из перечисленных методик. 

Олигометастатический РПЖ

Единственно возможный вариант лечения РПЖ в стадии M+ — системная терапия, считает N. Mottet. 

Концепция олигометастатического рака была озвучена Hellman S. и Weichselbaum R. R. еще в 1995 году, после чего определение данного процесса менялось, в том числе и в отношении РПЖ. Прежде всего, необходимо понимать, идет речь о синхронном поражении (первичные метастазы) или метахронном (предшествующее лечение первичного очага и возникновение метастазов при наблюдении). Однако эксперты отмечают, что нынешняя классификация не отвечает требованиям современных тенденций об усилении активности лечения омРПЖ. Еще в 2006 году Rubin P. et al. предложили классификацию мРПЖ в зависимости от количества очагов: единичный очаг (М1), 2–5 метастазов (М2), множественные метастазы одного органа (М3) и полиметастатический процесс в нескольких органах (М4).

Первыми эффективность лечения первичного очага при олигометастатическом раке простаты признали радиологи, в последние годы к ним присоединились хирурги.

Сегодня признано, что безопасность и патоморфологические показатели (статус хирургического края и пр.) циторедуктивной простатэктомии сопоставимы с местнораспространенным РПЖ (Mandel P. et al., Curr Opin Urol, 2017). Тем не менее, известные на сегодня исследования носят ретроспективный характер и только одно (Gandaglia et al., 2017) имеет адекватную медиану наблюдения — 63 месяца. В заключение M. Brausi отметил, что, несмотря на впечатляющие результаты, мнение актуальных стандартов заключается в возможности использования циторедуктивной РПЭ только в клинических исследованиях (EAU Guideline, 2017).

B. Jereczek-Fossa (Италия) сообщила о достижениях лучевой терапии в лечении омРПЖ. Аналогично хирургическому лечению, согласно современным данным, в этой ситуации локальное лучевое воздействие повышает эффективность и улучшает онкологические результаты. В докладе было приведено мнение K. Harrington (Лондон): «ЛТ при распространенном процессе должна считаться частью  иммунной терапии». На позитивный лад настраивает то, что сегодня проводится 29 проспективных исследований, изучающих лечение олигометастатического рака с применением лучевой терапии для локального контроля — в различных техниках, сочетаниях препаратов и т. д. В их числе, например, работа P. Ost et al. (J Clin Oncol, 2017) — первое проспективное рандомизированное клиническое исследование при омРПЖ, в настоящее время находящееся во 2 фазе испытания. Также ведутся поиски предикторов «истинной олигометастатичности» процесса, среди которых, например, microRNA-200c.

N. Mottet свое сообщение начал с критики всего того, что говорилось в сессии до него. «Это может работать, или это... но это не доказательная медицина!» — коротко подытожил председатель секции по РПЖ Европейской ассоциации урологов. По его словам, единственно возможный вариант лечения РПЖ в стадии M+ — системная терапия, стало быть, дальнейшее обсуждение вариантов лечения может идти только в этом русле: сравнение схем, комбинаций, эффективности и осложнений. Тех же самых позиций участники сессии придерживались и в дискуссии, однако N. Mottet признал, что пациенты с местнораспространенным агрессивным РПЖ на момент диагностики уже во многих случаях (по некоторым данным — в 50 % случаев) являются олигометастатическими, но с невыявленными метастатическими очагами, что возвращает проблему в озвученное с самого начала русло — к вопросам диагностики.

Принимая во внимание теоретическую возможность эффективности хирургического удаления за пределами простатический ямки, было предложено несколько развернуть обсуждение в сторону метода лечения поражения регионарных лимфоузлов после радикального лечения — открытая (эту позицию отстаивал S. Joniau, Leuven) или роботическая (N. Suardi, Милан) сальважная ЛАЭ (СЛАЭ). Начав с ее эффективности в целом, N. Suardi сообщил о том, что клиническое прогрессирование (отсутствие очагов при лучевых исследованиях) в течение 3 лет наблюдения после СЛАЭ не отмечается у 60 % (собственные данные), а полный ответ по ПСА варьирует от 22,4 % (Tilki D. et al.) до 73 % (Karnes et al.). По опыту урологов миланского госпиталя San Raffaele, если нет поражения регионарных ЛУ, метастазов в забрюшинные ЛУ не отмечается. Однако если вовлекаются узлы до бифуркации аорты, то вероятность наличия позитивных ЛУ парааортально и паракавально выше и надо выполнять диссекцию в этих зонах. Для этого при использовании робота необходимо выполнять редокинг — перестановку портов и разворачивание пациента.

В 2017 году вышла статья, посвященная эффективности СЛАЭ, выполненной именно роботическим способом, которая показала, что результаты не хуже (количество удаленных лимфоузлов и метастатически пораженных), но несут в себе преимущество в виде уменьшения длительности госпитализации (Abreu A. et al., BJU Int, 2017). К такому же выводу пришел Мультиинститутсткий совет по спасительной лимфаденэктомии, проведенный в 2017 году (Multiinstitutional sLND collaboration, EAU, 2017).

S. Joniau, говоря о преимуществах открытой СЛАЭ, при том, что сам активно оперирует на роботе, отметил не только технические удобства (нет необходимости в переустановке оборудования), но и эргономику — возможность заглянуть во все места за сосудами. Вопрос выполнения или невыполнения спасительной ЛАЭ в дискуссии не обсуждался: оба докладчика отстаивали позицию ее необходимости в ряде случаев.

Говоря о необходимости зональной оценки количества удаленных и пораженных ЛУ, оба сошлись во мнении, что «чем больше данных мы имеем, тем больше у нас возможности воспользоваться этими данными», — как с научной, так и с клинической точки зрения (например, возможное последующее распределение лучевого воздействия). 

Неоадъювант

К неоадъювантной терапии гораздо больше вопросов, чем ответов на них: нет показаний для ее проведения, системы контроля эффективности и тактики при неэффективности.

Согласно рекомендациям, неоадъювантная гормональная терапия (ГТ) не рекомендована к применению за пределами клинических исследований. Хотя она имеет рациональные предпосылки: предоставление раннего системного лечения при невыявленном олигометастатическом процессе, улучшение условий для хирургического лечения, отражение эффекта лечения на удаляемом препарате. С другой стороны, она отдаляет радикальное лечение и может быть избыточной опцией.

Другая история — с гормональной терапией перед лучевой терапией и параллельно с ней. Польза данной комбинации доказана еще в 2002 году, начиная с работы Bolla M. et al. (Lancet, 2002). Это исследование EORTC показало преимущество сочетания ЛТ и ГТ в достоверном улучшении 5-летней общей выживаемости с 62 % до 78 %, а выживаемости без прогрессирования — с 40 % до 74 %. Объяснения эффективности ГТ следующие: уменьшение объема простаты с последующим уменьшением необходимого объема воздействия, повышение оксигенации клеток опухоли и вследствие этого — чувствительности клеток к лучевой терапии, индуцирование апоптоза и элиминация опухолевых клеток, потенциально резистентных к ЛТ.

Впервые за многие годы активное обсуждение коснулось неоадъювантной химиогормональной терапии (НХГТ). Означает ли это возможность каких-то перемен в ее статусе? НХГТ имеет гораздо менее продолжительную историю, по сравнению с гормональной терапией перед радикальным лечением, однако даже до признания таксанов средством выбора в лечении кастрационнно-резистентного РПЖ доцетаксел оценивался в качестве средства улучшения предоперационных характеристик и сначала — как средство монотерапии. Это было осуществлено в четырех исследованиях, в том числе одном из России (Nosov A. K. et al., The Prostate, 2017). Все эти работы отличались по множеству факторов: длительности терапии (от 6 недель до 6 месяцев), дозе доцетаксела, количеству пациентов и длительности наблюдения за ними. Но главное, что монотерапия доцетакселом не показала достаточно убедительных клинических преимуществ: полного патоморфологического ответа и значимого улучшения выживаемости. Тем не менее, по мнению докладчика, результаты ряда исследований по изучению комбинации таксанов и гормональных препаратов, показавшие безопасность и эффективность, прежде всего, у больных РПЖ высокого риска, позволяют надеяться на благоприятные результаты в будущем. Как, например, в проспективном исследовании Silberstein J. L. et al. (BJU Int, 2015), показавшем при проведении НХГТ 10-летнюю выживаемость без прогрессирования заболевания 84 % и общую — 78 %. После НХГТ реже развивались отдаленные метастазы и БХР. Результаты двух проспективных рандомизированных исследований III фазы — GALGB 90203 (Eastham J. A. et al.) и GETUG 12 (Fizazi K. et al.) — ожидаются в ближайшее время и могут изменить соотношение сил. Но, судя по количеству проводимых работ, основные надежды все же возлагаются на неоадъювантное использование тагретной терапии и иммунотерапии, в отношении которых в настоящее время зарегистрировано несколько десятков клинических исследований.

N. Mottet оппонировал в данной дискуссии крайне радикально, доказывая абсолютную нецелесообразность любой формы неоадъювантной терапии перед РПЭ. Больше того, докладчик сослался на то, что в 2017 году появилась работа, говорящая о вреде неоадъювантной терапии, — выживаемость при ГТ перед РПЭ хуже (Tosco et al., The Prostate, 2017).

Не проще ситуация с неоадъювантной ХГТ: все исследования сочетали тасканы с эстрамусти- ном и включали очень небольшое количество больных (Fujito et al., Int J Clin Oncol, 2017). Кроме того, само использование эстрамустина не у больных с метастатическим КРРПЖ, по меньшей мере, сомнительно. А ведь сочетание этого препарата с доцетакселом — схема неоадъювантной терапии двух проспективных исследований, GALGB 90203 (данные планируются быть представленными в 2018 году) и GETUG 12, на которые ссылался A. Volpe как на перспективные работы!

Информацию по НХГТ профессор N. Mottet дополнил данными нескольких исследований. Первое — RTOG 0521 — касалось неоадъювантной терапии перед ЛТ и показало пусть небольшое, но достоверное увеличение 4-летней ОВ с 89 % до 93 % при проведении ГТ в течение 2 лет и 6 циклов доцетаксела (Sandler et al., J Clin Oncol, 2015). Безусловно, НГТ и особенно НХГТ приводят к модификации опухолевых клеток, андрогенных рецепторов и их сплайс-вариантов, что показало исследование Beltran et al. (Clin Cancer Res, 2017), особенно при РПЖ высокого риска (Miyata et al., The Prostate, 2017). Но все это — в рамках клинических исследований и не должно вести к изменению отношения к локализованному и местнораспространенному РПЖ.

Если подводить итог выступления N. Mottet, то можно сказать, что в проведении неоадъювантной терапии гораздо больше вопросов чем ответов: нет показаний для ее проведения, критериев контроля эффективности и последовательной тактики при неэффективности проводимой терапии. 

ЛАЭ

ЛАЭ имеет сомнительную эффективность и сопряжена с развитием осложнений с одной стороны, но обладает высокой диагностической ценностью и позволяет определить показания к адъювантной терапии с другой. 

Роль лимфадэнектомии (ЛАЭ) — одна из самых неясных не только в онкоурологии, но и вообще во всей онкологии. Доказанной считается лишь ее диагностическая функция. Сегодня для оценки необходимости выполнения ЛАЭ используются номограммы, показывающие вероятность метастатического поражения ЛУ,
но американские и европейские онкоурологи по-разному относятся к ЛАЭ.

В США необходимость выполнения ЛАЭ возникает чаще, так как по стандартам NCCN она нужна, если риск N+ превышает 2 %, а в Европе — при достижении порога 5 %. Согласно американским рекомендациям, ЛАЭ должна рассматриваться при выполнении РПЖ у всех больных с локализо- ванным РПЭ, абсолютным же показанием считается риск, превышающий порог 2 %. В Европе удаление лимфоузлов не рекомендовано при заболевании низкого риска. 

Мнения об эффективности расширенной диссекции также неоднозначны. По данным Abdollah F. et al. (Eur Urol 2015), больший объем улучшает раковоспецифическую выживаемость (РСВ) при N+; кроме количества удаленных ЛУ, предикторами выживаемости оказались сумма Глисона 8–10 и проведение адъювантной ЛТ. С другой стороны, в системном обзоре 2017 года (N. Fossati et al., Eur Urol) оценена эффективность ЛАЭ в разном объеме у более 275 тысяч пациентов. Авторы сделали вывод об отсутствии данных об улучшении онкологических показателей при расширении объема ЛАЭ.

C. P. Evans отметил, что важным событием в этом вопросе в 2017 году стала конференция по распространенному раку простаты (APCCC), на которой специалистами почти единогласно (84 % участников) признана необходимость выполнения лимфодиссекции у больных РПЖ высокого риска с cN0M0 при выполнении РПЭ; 9 % опрошенных выступили за выполнение ЛАЭ у избранных пациентов и 5% проголосовали против удаления лимфоузлов у этих больных. Касательно минимального объема удаленных ЛУ при клинически негативных регионарных узлах 76 % участников консенсуса проголосовало за необходимость их удаления в количестве ≥11 (49 % — 11–19 и 27 % за ≥20 лимфоузлов); однако 15 % специалистов посчитали возможным ограничиться 5–10 ЛУ и еще 9 % воздержались от ответа. Обязательным посчитали удаление лимфоузлов запирательной группы 98 % специалистов, далее следовали внутренняя (90 %) и наружная (85 %) подвздошная группы; значительно менее необходимым признано удаление пресакральных лимфоузлов (46 %) и наружных подвздошных (45 %). В то же время большинство специалистов высказалось против рутинного удаления парааортальных лимфоузлов (95 %) (Gillessen S., et al. Eur Urol, 2018).

M. Graefen подробнее раскрыл результаты работы N. Fossati et al. и показал, что анализ был очень неоднородным: 18 исследований имели разный уровень ЛАЭ, 16 исследований не выявили различий в частоте развития биохимического рецидива, в одном онкологические показатели при pNx сравнивались с pN0 и т. д. Наименьшие преимущества несет в себе ЛАЭ при РПЖ низкого риска — без каких-либо онкологических преимуществ по сравнению с пациентами, которым лимфоузлы не удалялись в принципе. Однако аналогичные результаты получены у пациентов с высокодифференцированным (сумма баллов по Глисону 6) РПЖ промежуточного риска (Mandel P. et al., Oncology, 2016). В отношении рака простаты промежуточного и высокого риска с риском поражения ЛУ (согласно номограммам) >5 % ожидаются результаты европейского анализа деятельности в этом направлении четырех центров с более чем 10 тысячами пациентов; предварительные данные показали улучшение выживаемости без биохимического рецидива при более агрессивной хирургической тактике (Tilki D. et al., 2018, in press).

В 2017 году на ASCO было представлено бразильское исследование, также сравнившее ограниченную и расширенную ЛАЭ и показавшее более чем в 4 раза большее количество удаляемых ЛУ (17 против 4), в 6,3 раза большее количество позитивных лимфоузлов, но не показавшее различий в БРВ, РСВ и частоте костных метастазов (Felipe J. et al., JCO 2017). Mandel et al. в анализе группы пациентов с N+ показали, что при удалении более чем 13 ЛУ достоверно уменьшается частота отдаленных метастазов (Mandel P. et al., Eur Urol Focus, 2016). Кроме того, часть пациентов с N+ может быть излечена только с помощью РПЭ с ТЛАЭ.

В качестве вывода M. Graefen подытожил европейское отношение к ЛАЭ: неочевидные преимущества выполнения и большая частота осложнений — на одной чаше весов, но четкая диагностическая роль и определение показаний к адъювантной терапии — на другой.