Статьи
ESOU-2017: вершины и горизонты
27.09.2017
В 2016 г. в ведущих научных журналах появились сотни публикаций, отобрать лучшие — задача не из простых. Однако основная цель секции ESOU The best of uro-oncology — не выделить «победителей», а обозначить тренды наступившего года.
«Рак мочевого пузыря (РМП) имеет большую мутационную нагрузку, и это важно», — начал свое выступление A. Noon. По его мнению, именно лечение РМП в ушедшем и наступившем году «имеет шанс стать одной из самых инновационных тем за год».
Наиболее «инновационной» тема лечения РМП стала в основном благодаря внедрению ингибиторов PD1/PDL1 в стандарты терапии распространенного РМП.
Опубликованные работы показали эффективность препарата во 2-й линии после стандартной цисплатин-содержащей терапии и в 1-й линии у пациентов, не подходящих для терапии цисплатином, потеснив при этом из стандартов карбоплатин, ранее применявшийся в этих целях (Balar A.V. et al. — Lancet, 2016; Raisenberg J. — Lancet, 2016). В последнем случае в исследовании IMvigor 210 показана взаимосвязь эффективности препарата и уровня экспрессии PDL1.
Итогом 2016 г. в системной терапии распространенного РМП можно считать худшие результаты неиммунных методов лечения. Для выбора препарата в этом случае понадобится жесткий отбор пациентов с помощью оценки биомаркеров.
Два перспективных препарата — афатининиб (ингибитор TKI/ErbB) и лапатиниб (ингибитор VRGF) — исследованы соответственно вo 2-й и 3-й фазах для применения после прогрессирования на фоне цисплатин-содержащего лечения. Первый показал улучшение ВБП при определенных молекулярных альтерациях (ERBB3), лапатиниб же не показал улучшения ОВ по сравнению с плацебо (Powles T et al. — J. Clin. Oncol., 2017) вне зависимости от статуса HER, который по теоретическим предпосылкам должен был стать био-маркером.
Немало работ посвящены оценке эффективности ЛАЭ. Опубликовано мультицентровое проспективное исследование, показавшее преимущество расширенной ЛАЭ перед цистэктомией (ЦЭ) в отношении БРВ — с 50 до 65% (Gschwend J.E. et al. — J. Clin. Oncol., 2016). Кроме того, показано улучшение 5-летней РСВ с 66,2 до 77,5%. Роль клинически пораженных лимфатических узлов (cN+) и их влияния на тактику лечения оценена в исследовании Galsky M. et al.
При сравнении только ЦЭ, только ХТ, ЦЭ с адъювантной и ЦЭ с неоадъювантной ХТ, последняя показала достоверное улучшение 5-летней ОВ — 31%, что более чем в 2 раза выше, чем только ХТ — метод лечения худшими результатами ОВ — 14%; комбинированное лечение оказалось эффективнее монотерапии в любом ее варианте (Galsky M. et al. — J. Clin. Oncol., 2016).
В отличие от РМП, системной терапии рака верхних мочевых путей (ВМП) в 2016 г. посвящено значительно меньше работ. В одной из них оценена эффек- тивность адъювантной ХТ после нефроуретерэктомии у пациентов с местным распространенным процессом и/или PN+.
Преимущество (в виде улучшения ОВ) системного лечения по сравнению с наблюдением в послеоперационном периоде показано для всех категорий пациентов независимо от возраста, пола, стадии, коморбидности, хирургического края (Seisen T. et al. — J. Clin. Oncol., 2016).
В отношении немышечно-инвазивного рака (НМИРМП) A. Noon упомянул две публикации. В одной представлен опыт применения пембролизумаба у пациентов с НМИРМП высокого риска и не ответивших на внутрипузырную БЦЖ-терапию (Kamat A.M. et al. — J. Clin. Oncol., 2016), в другой — рандомизированное мультицентровое исследование BRAVO — попытка ответить на вопрос о сравнении эффективности радикальной ЦЭ и внутрипузырной БЦЖ-терапии.
Протокол проводится в Великобритании и, по словам докладчика, намечает появление альтернативной стратегии в лечении НМИРМП.
Большое внимание в 2016 г. уделено «жидкой биопсии»: диагностическая ценность изучена в 2 работах по оценке генетических альтераций и мутаций (Birkenkamp-Demitroder K. et al., 2016; Christensen E. et al., 2016).
Здесь ученые показали, что свободная опухолевая ДНК может быть выявлена в большом количестве в плазме и моче даже в случае неинвазивного заболевания, что важно до прогрессии. Персональное генетическое тестирование может быть применено для индивидуального наблюдения.
Обозначая цели наступившего года, эксперт выделил увеличение изучения молекулярных мишеней для лечения РМП на различных стадиях, персонализацию лечения и определение возможных альтернативных стратегий для НМИРМП.
Рак яичка: много о редком
«Год от года освещать главные работы становится легче — количество публикаций некритично, но ежегодно уменьшается, с 2012 г. — на 15%», — отметил M. Salagierski. Однако в 2016 г. произошел прорыв в изучении генетических характеристик герминогенных опухолей.
Опубликованы эпидемиологические исследования — анализов баз данных из Японии и Канады. Так, за последние годы отмечается рост заболеваемости при неиз- менной летальности (Shanmugalingam T. —Clinical Epidemiology, 2016). Среди европейских стран «лидеры» по числу заболеваний на 100 тыс. населения (> 0,2) — Норвегия, Германия, Чехия и Словакия (Huyhe et al. — Eur. Urol., 2016).
Kawai T et al. показали, как меняется соотношение семиномных/несеминомных опухолей, а также выживаемость в зависимости от возраста; в частности, среди пациентов в возрасте 50 лет уменьшаются как встречаемость несеминомных опухолей (около 25% из всех ГО в этой возрастной категории), так и выживаемость (в течение 4 лет—с 95 до 85% по сравнению с пациентами моложе 50 лет). Интересна работа Nayan M. et al. (Can. Urol. Assoc. J., 2016), показавшая небольшое, но все же преимущество в выживаемости (около 5%) среди тех пациентов с несеминомными опухолями яичка, которым ОФЭ выполнялась в специализированных центрах.
Генетические характеристики герминогенных опухолей долгое время оставались проблемой без внимания. «В 2016 г. произошел прорыв в этой области», — отметил M. Salagierski.
В одной из отмеченных им работ генетическое типирование способствовало выявлению резистентности к цисплатину. Причинами этого были потери аллеей и копии гена p53 (Taylor-Weiner A. et al. — Nature, 2016). Аналогичную цель преследовали Bagrodia et al. (J. Clin. Oncol.), они выделили группу пациентов, получающих наименьшую эффективность от терапии цисплатином; прежде всего, это пациенты с мутациями генов MDM2 и TP53. Кроме того, эти мутации чаще всего выявляются у пациентов с герминогенными опухолями плохой прогностической группы.
Помимо прогнозирования эффективности терапии активно велись поиски предикторов осложнений лечения, долгосрочный анализ которых приведен Gil et al. (Mol. Clin. Oncol., 2016). Кроме прочего, отмечена высокая частота метахронных вторичных злокачественных поражений при химиотерапии по схеме BEP и лучевой терапии — в 2 раза выше по сравнению с теми, кто подвергался активному наблюдению (Kier et al. — JAMA Oncol., 2016).
Еще одно применение генетического исследования — прогнозирование частоты осложнений на фоне лечения, например взаимосвязь метаболического синдрома и полиморфизма в гене 5а-редуктазы
(Boer et al. — Eur. J. Cancer, 2016). Fristina R.D. et al. показали повышенную частоту нарушений слуха у пациентов, получавших терапию высокими дозами цисплатина. Авторы сделали вывод о необходимости аудиометрической оценки до начала терапии и контроля при наблюдении после нее (Fristina R.D. et al. — J. Clin. Oncol., 2016).
Сразу 3 исследования в 2016 г. сообщили обновленные данные о риске рецидива герминогенных опухолей различных типов при длительном наблюдении. Риск рецидивирования при длительном наблюдении ниже у несеминомы, чем при семиноме. В отличие от краткосрочного наблюдения — в течение 5 лет — 5% при семиноме и 2,1% при несеминоме, в течение 10 лет — соответственно 1 и 0,3% (Mortensen et al. — Eur. Urol., 2016). По данным Nayan et al. (Eur. Urol., 2016), через 2 года наиболее часто — до 5,6% — рецидивируют семиномы с размером опухоли в яичке 3 см и более (по сравнению с аналогичными опухолями менее 3 см — 3,9%); рецидивы несеминомы, независимо от группы риска, не превыша- ют 1%. Учитывая, что рецидивы через 2 года после лечения редки в принципе, пациенты, остающиеся без рецидива, не должны наблюдаться также интенсивно, особенно при несеминомном гистологическом варианте (Ko et al. — J. Clin. Oncol., 2016).
Представлен новый перспективный биомаркер опухолей яичка — микроРНК miR-371a-3p, показавший значительно более высокую чувствительность при любом виде герминогенных опухолей.
В целом 87% герминогенных опухолей экспрессируют этот маркер; чувствительность miR-371a-3p составила 88,7%, специфичность — 93,4%. Наибольшая ценность метода диагностики предполагается у пациентов с семиномой (Dieckmann et al. — Eur. Urol., 2017).
Рак почки: Системная терапия без пределов совершенства
«Более 400 публикаций в ведущих научных журналах коснулись вопросов лечения почечно-клеточного рака», — начал свое выступление U. Capitanio (Италия). Мы выбрали те, что уже сейчас меняют клиническую практику.
Tourojman et al. (J. Urol., 2016) пришли к выводу, что предоперационные СКФ и протеинурия, а также степень хронической болезни почек (ХБП) по классификации KDIGO служат независимыми факторами прогноза общей выживаемости (ОВ) после нефрэктомии.
Larcher A. et al. (J. Urol., 2016) сообщили, что терминальная ХБП после хирургического лечения, равно как и остальные нежелатель- ные проявления, при нормальной функции почек не зависит от типа лечения и коморбидности. Тем не менее нефрэктомия повышает риск смерти от неонкологических заболеваний у пациентов с высоким индексом коморбидности Charlson, что может быть аргументом в пользу органосохраняющего лечения таких пациентов.
Zhang Z. et al. (J. Urol., 2016), работа которых была расценена докладчиком как одна из ключевых, — еще один труд о роли длительности ишемии при резекции почки. Авторы оценивали функцию оперированной почки и объем паренхимы после резекции. При мультивариантном анализе длительность ишемии ассоциировалась с длительностью восстановления, в отличие от возраста и коморбидности. Кроме нее функция оперированной почки достоверно зависела от наличия или отсутствия гипертензии и от типа ишемии (тепловая/холодовая).
Gershman В. et al. (Eur. Urol., 2016) изучали роль лимфаденэктомии при нефрэктомии по поводу почечно-клеточного рака (ПКР). Анализ не показал разницы в выживаемости при выполнении и невыполнении лапароско- пической адреналэктомии (ЛАЭ), в том числе, что особенно важно, среди пациентов с выявленной с помощью лучевой диагностики лимфаденопатией, наличие которой не повышало частоту выявления стадии pT1. В 2 проспективных рандомизированных исследованиях 2016 г. ученые показали противоречивые результаты о роли адъювантной терапии при ПКР высокого риска.
В 3-й фазе исследования S-TRAC медиана безрецидивной выживаемости (БРВ) при приеме сунитиниба (50 мг/сут в режиме 4/2) составила 6,8 лет по сравнению с 5,6 годами при приеме плацебо (Ravaud A. et al. — NEJM, 2016), но в группе сунитиниба чаще наблюда- лись прерывание лечения (46 против 13%) и прекращение лечения (28 против 5,6%), а также III–IV степень токсичности. Напротив, Haas M.D. et al. (The Lancet, 2016) в 3-й фазе исследования ECOG-ACRIN E2805, включившем почти 2 тыс. пациентов, получавших в течение 4,5 лет сунитиниб, сорафениб или плацебо, не получили достоверных различий в БРВ.
«В сфере наблюдения за пациентами после хирургического лечения есть хорошие и плохие новости», — отметил докладчик, переходя к следующей теме. С одной стороны, получены данные, показывающие эффективность позитронно-эмиссионной томографии или компьютерной томографии (ПЭТ/КТ) с PSMA в диагностике локального рецидива ПКР или его бессимптомных клинических проявлений. «Это особенно важно в связи с выявлением PSMA в неоваскулярной системе опухоли, — подчеркнул U. Capitano, — и в свете применения таргетных препаратов к выявленным образованиям».
С другой стороны, Sohn W. et al. ( J. Urol., 2016) получили положительную связь между летальностью и интенсивностью наблюдения за пациентами после органосохраняющего лечения. Анализ базы данных SEER показал, что в США 30% пациентам вообще не выполнялось КТ живота/груди. В целом режим более интенсивного наблюдения показал уменьшение канцер-специфической летальности.
Hanna N. et al. (J. Clin. Oncol., 2016) на осно- вании анализа результатов лечения более чем 15 тыс. пациентов (Национальная база дан- ных) показали, что только 35% пациентов с метастатическим ПКР в последние 10 лет (время распространения таргетной терапии) получают циторедуктивное лечение, хотя ОВ при выполнении нефрэктомии достоверно выше — 17,1 против 7,7 мес. Характеристики этих пациентов: более молодой возраст, наличие частной (private) страховки, лечение в академических центрах, более низкие cT и cN.
Более того, Davis I.D. et al. (Eur. Urol., 2016) предположили, что худшая прогностическая категория IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) при начале 2-й линии терапии — предиктор плохого прогноза. В работе Davis I.D. et al. также речь шла о прогностических категориях IMDC, точнее, об изменении группы прогноза при проведении 2-й линии терапии. Выяснилось, что на фоне таргетной терапии у 60% группа не меняется; переход в более и менее благоприятную категорию происходит соответственно в 9 и 31%.
Проведя анализ пациентов с изменившейся на фоне лечения группой прогноза, авторы заключили, что среди тех пациентов, у которых категория не менялась или улучшилась, ОВ была выше при длительном применении ингибиторов VEGF; наоборот, при ухудшении прогноза переключение на ингибиторы mTOR приводило к значимым преимуществам (Davis I.D. et al. — Eur. Urol., 2016).
Заканчивая обзор ключевых работ 2016 г., докладчик оценил превалирующие мутации при ПКР (Hsieh et al. — Eur. Urol., 2016), в особенности при лечении различными таргетными препаратами — эверолимусом
и сунитинибом — в исследовании RECORD-3. Наиболее частой мутацией ожидаемо оказался ген VHL (75%); кроме этого, еще в 5 генах мутация выявлялась с частотой > 10%.
При лечении эверолимусом мутация PBRM1 (у 46% пациентов) ассоциировалась с наибольшим временем до прогрессирования (12,8 vs 5,5 мес), а BAP1 (19%) — с худшим ответом (медиана ВБП или время до прогрес- сирования — 4,9 vs 10,5 мес). У пациентов, получавших сунитиниб, мутация гена KDM5C (15%) оказалась наиболее клинически значимой с благоприятным (то же самое ВБП 20,6 vs 8,3 мес) эффектом.
Каковы наиболее перспективные направле- ния 2017 г.? Отвечая на этот вопрос, U. Capitanio выделил развитие персонализации лечения ПКР, в том числе и благодаря генетической диагностики, а также применение ингибиторов чекпоинтов и мультимодальное лечение.
РПЖ: Больше исследований — больше вопросов?
Объективно обозначить ключевые публикации практически невозможно — слишком уж их много. Поэтому в этой секции, по словам Van Der Bergh, представлены лишь некоторые значимые работы.
Mucci et al. опубликовали в 2016 г. в JAMA информацию о том, что «рак предстательной железы (РПЖ) — заболевание с одной из наиболее высоких степеней наследования». Если в целом к наследственным опухолям можно отнести 33% заболеваний, то из всех случаев РПЖ к ним сегодня относятся 57%; выше частота наследственных форм только у меланомы (58%). На влияние окружающей среды и образ жизни приходятся остальные 43%, а наследственные формы включают в себя монозиготных (38%) и дизиготных (22%) пациентов.
В одном из ожидаемых исследований года ProtecT сравнило несколько вариантов лечения локализованного РПЖ. Hamdy et al. оценили наблюдение, хирургическое лечение и лучевую терапию у 1643 пациентов. Доля умерших от РПЖ во всех группах составила 1%, а от любой причины — 10–11%. Достоверные различия получены в частоте метастазирования (2 и 3% для радикальной простатэктомии (РПЭ) и лучевой терапии (ЛТ) и 6% при наблюдении) и прогрессирования (8% при активном лечении и 21% без него).
Всесторонний анализ данных исследования ProtecT продолжен данными Donovan et al. (NEJM, 2016) — сравнение качества жизни при ведении пациентов с и без радикального лечения. Хирургическое лечение оказывало наибольшее негативное влияние на сексу- альную функцию и удержание мочи, ЛТ — на учащенное ночное мочеиспускание и кишечные расстройства; уровень беспокойств и депрессии не различался между пациентами во всех 3 группах. Кроме того, исследование дало несколько важных выводов относительно пациентов, находящихся на активном наблюдении: на этой тактике находятся около 50% через 10 лет, при этом не более 80% пациентов не имеют признаков прогрессирования, а тактика наблюдения может быть основана на ПСА с изменением режима при времени удвоения менее 2 лет.
Впервые проспективно сравнены открытая и роботическая РПЭ. Обе группы включали по 163 пациента, и между ними не отмечено различий по онкологическим и функциональным показателям; общая частота осложнений различалась недостоверно и составила соответственно 9 и 4% при открытом и минимально-инвазивном вмешательстве (Yaxley et al., Lancet). В терапии распространенного РПЖ главные события года отражены в исследовани- ях STAMPEDE и CHARTEED. Первое показало увеличение ОВ на 10 мес (улучшение выживаемости отмечено во всех группах и при разной степени распространенности) и осложнений III-IV степени с 32% (стандартное лечение — гормональная терапия) до 52% (комбинация гормональной терапии с доцетакселом) (James et al. — Lancet, 2016).
Второе исследование, CHARTEED, подтвердило приведенные выводы, конкретизировав, что наибольшее преимущество могут получить более молодые пациенты с большим объемом поражения (в исследовании STAMPEDE не проводилось стратификации пациентов по объему поражения). Кроме того, показана ассоциация распространенности процесса с мутациями в определенных генах. При метастатическом РПЖ мутации выявлены в 11,8%, при локализованном — в 4,6%; наиболее частыми мутациями при РПЖ М+ были BRCA2 (5,3%), CHEK2 (1,9%) и ATM (1,6%) (Pritchard et al. — NEJM, 2016).
Li et al. сравнили новый антиандроген абиратерон и абиратерон с ингибитором 5-альфа-редуктазы дутастеридом. Авторы определили, что абиратерон блокирует синтез антиандрогенов после метаболизма до D4-абиратерона (D4A), который в свою очередь блокируется продуцируемыми опухолью метаболитами 5-альфа и 5-бета редуктазы, инактивация которых теоретически может способствовать повышению активности абиратерона.
Онкологические показатели работы предполагается получить в 2017 г., однако уже сегодня можно говорить о важности данных, представленных авторами, в оптимизации терапии метастатического РПЖ (Li et al. — Nature, 2016).
НАШИ ПАРТНЕРЫ
