Статьи
К вопросу о безопасности статинов
07.08.2017
Несмотря на то что статины представляют собой одну из наиболее изученных групп препаратов, а ключевые исследования в области гиполипидемической терапии (ASCOT-LLA, TNT, PROVE-IT, JUPITER и др.) завершены около десяти лет назад, эти препараты по-прежнему окружены множеством мифов и легенд.
Антон Владимирович Родионов, врач-кардиолог, к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета ФГБОУ ВО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава России
Антон Владимирович Родионов, врач-кардиолог, к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета ФГБОУ ВО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава России
Гиполипидемические препараты из группы ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А- редуктазы, в клинической медицине традиционно называемые статинами, оказались препаратами с очень непростой судьбой. С учетом того, что статины доказано улучшают прогноз пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, ошибки в применении этих препаратов (неназначение, применение недостаточных доз, отмена по надуманным показаниям) могут в прямом смысле стоить пациентам жизни.
Рассмотрим основные заблуждения, связанные с применением статинов в клинической практике.
Таким образом, наличие у пациента заболевания печени с небольшим повышением АСТ и АЛТ требует более тщательного мониторинга безопасности (контроль ферментов через 1 месяц), но в целом не препятствует назначению статинов.
МИФ №1. Статины вызывают осложнения со стороны печени (повышение АСТ и АЛТ)
Когда мы в очередной раз слышим реплики коллег на тему «я боюсь назначать статины, потому что они разрушают печень», складывается впечатление, что печень — это самый главный орган российского пациента. Не сердце, не головной мозг, а именно печень. Между тем такой «осторожный» врач сознательно отказывает пациенту в профилактике инфаркта миокарда и инсульта во имя мифического благополучия гепатоцитов. На самом деле при обсуждении вопроса о влиянии статинов на функцию печени нужно принимать во внимание два ключевых аспекта: 1. Повышение АЛТ и АСТ, достоверно связанное с приемом статинов, встречается нечасто. По данным исследований, в которых максимальную дозу аторвастатина 80 мг (Липримар, Pfizer) назначали на протяжение 5 лет (PROVE-IT, SPARCLE, TNT, IDEAL), частота клинически значимого (то есть > 3 верхних границ нормы) повышения печеночных ферментов составляла 1,2–3,3%. При анализе рутинной клинической практики частота тяжелой печеночной недостаточности, связанной с применением статинов, составляла 0,5–1 случай на 100 000 пролеченных пациентов в год. При этом в мире не зарегистрировано ни одного случая трансплантации печени из-за лечения статинами [1–4]. 2. Повышение трансаминаз гораздо чаще вызвано другими причинами, нежели приемом статинов. На 1-м месте стоит неалкогольный стеатогепатит, за ним следуют вирусные гепатиты и алкогольная болезнь печени. Очень важно своевременно выявлять эти заболевания и назначать соответствующее лечение. Более того, в исследовании GREACE на фоне приема аторвастатина (Липримар) 20–30 мг в сутки произошло снижение исходно повышенного уровня трансаминаз у пациентов с неалкогольным жировым гепатозом, что сопровождалось снижением риска сердечно-сосудистых событий на 68% [5]. Согласно клиническим рекомендациям, точка принятия решения о неназначении статинов, снижении их дозы либо отмене — 3 верхние границы нормы. «Мягкая» гиперферментемия не препятствует назначению гиполипидемических препаратов и даже не всегда требует коррекции дозы. Имеются данные о том, что терапия статинами хорош переносится пациентами с неалкогольным стеатогепатитом, первичным билиарным циррозом и вирусным гепатитом С [6].Из разговора с коллегой: «Я статины очень не люблю... в крайнем случае маленькие дозы симвастатина назначаю. Причем смотрю, если бабушка хорошая, мне ее жалко, я ей 10 мг назначаю, а если вредная — 20 мг, пусть она печень сажает...»
МИФ №2. Статины нельзя назначать пациентам, у которых есть заболевания почек
Наоборот — не только можно, но и, как правило, нужно. Статины — это группа препаратов, обладающих доказанным нефропротективным действием. Пациенты с хронической болезнью почек (ХБП) входят в группы высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска и, следовательно, нуждаются в интенсивном снижении ЛПНП (до 2,6 и 1,8 ммоль/л соответственно). Применение статинов у пациентов с ХБП III стадии позволяет замедлить прогрессирование почечной недостаточности — в этом единодушны и кардиологи, и нефрологи. Особенно это касается тех случаев, когда ХБП обусловлена артериальной гипертензией, сахарным диабетом и атеросклерозом. Необходимость применения гиполипидемической терапии отмечается не только в рекомендациях Европейского общества кардиологов, но и в рекомендациях Международной нефрологической ассоциации KDIGO [6, 7].
Важную роль в статинотерапии у пациентов с ХБП играет правильный выбор препарата. Так, в серии исследований PLANET у пациентов с диабетической и недиабетической нефропатией на фоне применения аторвастатина (Липримар) 80 мг продемонстрировано достоверное снижение микро- альбуминурии и сохранение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), тогда как в группах пациентов, получавших розувастатин 10 и 40 мг, отмечалось сохранение микроальбуминурии и снижение СКФ. Кроме того, у пациентов, получавших розувастатин, частота удвоения уровня креатинина и развития острой почечной недостаточности была выше, чем в группе аторвастатина. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью предпочтительно применение аторвастатина, что связано с его преимущественно внепочечным путем элиминации [8].
МИФ №3. Статины вызывают развитие сахарного диабета 2-го типа
Вызывают ли статины сахарный диабет (СД)? Формально, да. Однако число пациентов, которых необходимо пролечить для того, чтобы развился один новый случай СД (number need to harm, NNH), составляет 255 пролеченных пациентов в течение 4 лет.
Эти данные получены в исследованиях JUPITER и PROVE-IT и впоследствии подтверждены в ряде мета-анализов [9, 10].
Можно ли считать этот статистический феномен клинически значимым? Очевидно, нет. Соотношение «риск–польза» явно смещается в сторону продолжения терапии: на 1 экстра случай СД приходится 5–6 спасенных жизней или предотвращенных сердечно-сосудистых катастроф. В 2016 г. выявлены основные предикторы диабетогенности статинов: гипертриглицеридемия, увеличение индекса массы тела (ИМТ > 27 кг/м2) и гипергликемия натощак, то есть фактически портрет пациента, предрасположенного к развитию СД, — это метаболический синдром. Впрочем, и это не означает, что пациентам с метаболическим синдромом, нуждающимся в гиполипидемической терапии, следует отказывать в назначении статинов. Это лишь свидетельствует о необходимости более тщательного фокуса на немедикаментозную модификацию факторов риска у таких пациентов [11].
Гораздо более странным выглядит утверждение, что «препарат с диабетогенным действием» противопоказан пациентам с уже имеющимся СД. По-видимому, эта идея восходит к практике применения старых бета-блокаторов и высоких доз тиазидных диуретиков. Подобная аналогия совершенно неуместна, поскольку статины не только не ухудшают гликемический контроль, но и жизненно необходимы каждому пациенту с СД 2-го типа. На сегодняшний день консолидированное мнение Европейского общества кардиологов и Европейского общества по изучению СД заключается в том, что каждый пациент, страдающий СД, должен получать статины (как правило, высокодозовую терапию) до достижения целевого уровня ЛПНП < 1,8 ммоль/л.
МИФ №4. Статины при длительном применении могут вызвать деменцию и болезнь Альцгеймера
Этот миф основан на патофизиологических представлениях о том, что статины якобы нарушают миелинизацию нервных волокон. Как правило, миф активно поддерживается неврологами,которые все чаще видят очень пожилых пациентов, доживающих до возраста 80+ благодаря активной фармакотерапии, в том числе с применением гиполипидемических препаратов. Однако многочисленные субанализы и метаанализы клинических исследований не выявили достоверной связи между гиполипидемической терапией и деменцией [12]. В 2016 г. появились две серьезные публикации, которые позволяют прекратить споры на эту тему. Во-первых, это результаты американского проспективного наблюдения за 400 000 (!) пациентами старше 65 лет, получавшими терапию статинами в период 2006–2013 гг., в котором не только не выявлено увеличения частоты болезни Альцгеймера у пациентов, получавших статины, но даже отмечено ее небольшое снижение [13]. Во-вторых, опубликованы данные субанализа исследования HOPE-3 по влиянию низких доз розувастатина на когнитивную функцию, в котором также не выявлено увеличения частоты деменции у пациентов пожилого возраста.МИФ №5. Статины провоцируют развитие онкологических заболеваний
Миф о канцерогенности статинов уходит корнями в глубокую древность; трудно сказать, в каком из наблюдательных исследований 90-х гг. впервые прозвучала эта идея. Несмотря на то что ни в одном из крупных исследований 2000-х гг. по аторвастатину и розувастатину не было отмечено роста частоты онкологических заболеваний, тем не менее эти соображения время от времени звучат из уст коллег. В мета-анализе 2013 г., в который включены 174 149 пациентов из 27 рандомизированных клинических исследований с медианой продолжительности 4,9 лет, повышения смертности от онкологических заболеваний не выявлено [14]. В середине 2016 г. британские исследователи представили результаты 14-летнего исследования ACALM, в которое включены 929 552 (!) пациента. Среди них выделены группы пациентов с раком легких, раком молочной железы, раком предстательной железы и раком кишечника. Показано, что смертность среди пациентов с этими онкологическими заболеваниями, получавших статины по поводу дислипидемии, была достоверно ниже, чем у пациентов, которые не получали гиполипидемическую терапию [15]. Таким образом, на сегодняшний день нет опасений, что статины могут провоцировать злокачественные новообразования, равно как и онкологические заболевания не рассматриваются как противопоказание к терапии статинами.МИФ №6. Статины могут вызывать эректильную дисфункцию
Среди причин эректильной дисфункции (ЭД) атеросклероз занимает 2-е место, уступая лишь психогенной ЭД. Существует представление, что ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ЭД — это практически равноценные проявления атеросклероза различных сосудистых бассейнов, в основе которых лежит воспаление и эндотелиальная дисфункция.
Однако пенильная артерия имеет меньший диаметр, нежели коронарные, церебральные и периферические артерии, поэтому атеросклероз в этом бассейне проявляется гораздо раньше, нежели традиционные сосудистые заболевания. Логично предположить, что все традиционные методы профилактики атеросклероза, включая гипотензивную и гиполипидемическую терапию, будут благотворно сказываться на течении ЭД, что подтверждается соответствующим мета-анализом клинических исследований, в которых статины достоверно улучшали эректильную функцию по сравнению с плацебо [16].
Внедрение информационных технологий в мировую медицинскую практику привело к тому, что теперь исследователи могут получать статистический анализ реальной клинической практики практически «од- ним нажатием клавиши». В конце 2016 г. в журнале JAMA опубликованы данные проспективного наблюдения в реальной клинической практике под названием «Взаимосвязь между интенсивностью статинотерапии и смертностью больных с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями», в которое вошли более полумиллиона пациентов с клинически выраженным атеросклерозом (> 80% выбор- ки — пациенты с ИБС).
Авторы пришли к довольно очевидному выводу: чем выше доза статинов, тем ниже общая смертность, то есть продолжительность жизни пациентов, получавших 40–80 мг аторвастатина, в итоге была выше, чем у пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 10–20 мг [17].
Применение высоких доз статинов не приводит к значимому нарастанию частоты побочных эффектов. При суммарном анализе крупных исследований, в которых изучали аторвастатин (Липримар) в дозе 80 мг (PROVE-IT, TNT, IDEAL, SPARCLE), частота клинически значимой гиперферментемии (повышение АЛТ и/или АСТ > 3 верхних границ нормы) не превышала 2–3%, а частота тяжелой миопатии (повышение КФК > 10 верхних границ нормы) составила 0,02% [9, 18, 19].
Клиническая практика также свидетельствует о том, что у пациентов очень высокого риска, на протяжении многих лет получающих максимальные дозы статинов (главным образом 80 мг аторвастатина), в большинстве случаев терапия переносится хорошо, а необходимость в снижении дозы или отмене препаратов по соображениям безопасности не превышает 5% [4].
В целом, следует отметить, что статины — один из наиболее изученных классов кардиологических препаратов. Высокий профиль безопасности подтвержден в многочисленных клинических исследованиях и в реальной клинической практике.
Так, по данным мета-анализа Newman et al., выполненного на основании 44 исследований с участием более 9 тыс. пациентов, принимавших оригинальный аторвастатин (Липримар, Pfizer), частота нежелательных явлений сопоставима с плацебо во всем диапазоне доз аторвастатинаот10до80мг[3].
Подводя итоги, следует вспомнить, что именно активная гиполипидемическая терапия на рубеже веков позволила значительно снизить смертность от ИБС в развитых странах. Четкое следование клиническим рекомендациям, использование препаратов в адекватных дозировках и достижение целевых значений ЛПНП в зависимости от степени риска позволит существенно улучшить прогноз пациентов с множественными факторами риска и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Список литературы находится в редакции.
НАШИ ПАРТНЕРЫ
