Актуальные вопросы эндокринологии и диабетологии

Научно-практическая конференция под вынесенным в заглавие статьи названием прошла в Москве 1 ноября 2023 года под эгидой ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ. Эксперты обсудили, как объединить совместные усилия в борьбе с сахарным диабетом (СД) и эндокринными заболеваниями. Ниже представлен обзор одного из симпозиумов конференции.

ГДЕ СЕРДЦЕ, ТАМ И ПОЧКИ 

С докладом на тему «Современные подходы к терапии СД 2-го типа: ключевое направление — ранняя кардиоренальная защита пациента» на симпозиуме выступил профессор А.М. Мкртумян. Ашот Мусаелович напомнил коллегам, что в момент первичной постановки диагноза СД патологический процесс уже активно развивается, а его давность обычно составляет 8–12 лет: «Это значит, что наш пациент уже около 10 лет страдал диабетом, но не знал о своей болезни. А ведь макрососудистые и начальные микрососудистые осложнения возникают еще на стадии предиабета, который нередко диагностируется ретроспективно». 

По мере нарастания инсулинорезистентности (ИР) поджелудочная железа вырабатывает все больше инсулина, чтобы компенсировать ИР, в итоге функция β-клеток истощается, а СД вступает в свои права. Коллегам это прекрасно известно. Однако они зачастую не учитывают, что осложнения диабета в ряде случаев прогрессируют быстрее, чем собственно нарушения углеводного обмена, особенно с учетом поздней диагностики последних. Диагноз СД нередко впервые устанавливается уже на фоне кардиоренальных осложнений, например острого инфаркта миокарда (ОИМ). А ведь врач зачастую и не думает, что инфаркт — это осложнение недиагностированного СД! 

К факторам риска развития кардиоренального континуума относят СД, артериальную гипертонию, ожирение и курение. Причем динамика развития атеросклероза и обусловленных им патологических процессов (гипертрофия левого желудочка, ОИМ, ремоделирование миокарда, дилатация желудочков, сердечная недостаточность, терминальная стадия хронической сердечной недостаточности) прогрессирует параллельно с поражением почек начиная с микро-, а затем и макроальбуминурии через стадию все нарастающей протеинурии к снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) вплоть до терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН). 

ПАРАДОКСЫ МОНОТЕРАПИИ 

Несмотря на очевидные указания в клинических рекомендациях (КР) на необходимость более раннего использования комбинаций пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) для эффективного контроля гликемии, анализ реальной клинической практики сахароснижающей терапии (ССТ) при СД 2-го типа с 2017 по 2022 год указывает на стойко сохраняющееся преобладание назначения монотерапии (45,3–41,6 %). 

«Тот факт, что в дебюте заболевания на ней оказываются 56 % пациентов, в принципе, понятен, — заявил Ашот Мусаелович.— Но не может не шокировать информация о том, что половина больных со стажем СД 6–8 лет по-прежнему остается на монотерапии ПССП. На ней же находится и каждый четвертый из страдающих СД в течение 16–19 лет, а некоторые лечатся одним ПССП 20 лет и более». 

Еще в ранних хрестоматийных исследованиях UKPDS, ACCORD, ADVANCE (ON), VADT по изучению строгого контроля глюкозы было доказано положительное влияние на микрососудистое русло раннего начала интенсивной терапии и соответственно интенсивного гликемического контроля (целевой НbА1с ≤ 6,5 %) по сравнению со стандартной терапией и контролем (определялся на основании национальных руководств в участвующих странах, в нашей—до 6 %). Однако в этих работах отсутствовали убедительные данные в отношении снижения уровня ССЗ или смерти, которая даже повышалась в группах риска. Лишь при изначальной интенсификации лечения у пациентов с недавно выявленным диабетом (UKPDS) в отдаленной перспективе происходило снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смертности. 

Результаты 15-летнего исследования VADT продемонстрировали, что первоначальная польза строгого контроля глюкозы в отдаленном периоде была незначимой. Хотя контроль гликемии имеет фундаментальное значение для лечения пациентов с СД 2-го типа, однако одна только нормализация уровня глюкозы не приводила к снижению риска развития и прогрессирования ХСН. Потому что, как оказалось, частота новых случаев СН — главной причины смерти больных СД 2-го типа — повышается уже на этапе предиабета. 

«В нашей стране,— заметил Ашот Мусаелович,— строгий контроль глюкозы не так уж строг, ведь норма гликированного гемоглобина составляет у нас до 6 %, а в западных странах — до 5,6 %. Но и это многовато: низкая частота развития СН ассоциируется с уровнем от 4,5 до 5 %. Строгий контроль гликемии снижает риск развития ХБП и прогрессирования нефрологических осложнений у пациентов с СД 2-го типа и ХБП. Однако контроль факторов риска (ФР) не позволил полностью (а только на 56 %) нивелировать угрозу развития диабетической нефропатии (остаточный риск составил 44 %, что довольно много), а ведь по мере прогрессирования ХБП повышается вероятность смерти пациента, чего мы своим лечением стремимся избежать». 

УДАЧНАЯ КОМБИНАЦИЯ 

Итак, необходимость раннего начала комбинированной ССТ для предотвращения неблагоприятных кардиоренальных исходов не вызывает сомнений. «Какими же ПССП в первую очередь следует дополнить метформин, традиционно назначаемый больному СД 2-го типа?» — задался вопросом докладчик и продемонстрировал сравнительную таблицу разных классов соответствующих лекарственных средств, где зеленым были отмечены преимущества, коричневым — негативные эффекты, а серым — нейтралитет (отсутствие влияния). 

Лишь у одной группы ПССП (ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 — иНГЛТ-2) все эффекты целиком попали в зеленую зону, причем эти положительные влияния оказались еще и наиболее многочисленными (плейотропными): 
• гликемическая эффективность;
• низкий риск гипогликемии;
• снижение артериального давления (АД);
• сердечно-сосудистые преимущества
• замедление снижения СКФ. 

А что же остальные ПССП? 

Препараты сульфонилмочевины (СМ) при несомненной гликемической эффективности и приемлемой цене обладают высоким риском гипогликемии и могут вызывать прибавку веса. 

Тиазолидиндионы (ТЗД), или глитазоны, отличаются гликемической эффективностью и сердечно-сосудистыми преимуществами, но при этом не снижают АД и способствуют прибавке веса. 

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), как и иНГЛТ-2, имеют в активе гликемическую эффективность и низкий риск гипогликемии, но не оказывают влияния ни на снижение АД и веса, ни на сердечно-сосудистые исходы. 

«Препараты из группы иНГЛТ-2 блокируют реабсорбцию натрия и глюкозы, что приводит к ослаблению сразу нескольких факторов риска,—объяснил докладчик.— Например, в клинических исследованиях дапаглифлозин (Форсига от компании «АстраЗенека») к 24-й неделе снижал HbAc1 на 0,89 % от исходного уровня, массу тела — в среднем на 3 кг, а систолическое АД—на 5,1 мм рт. ст. Кроме того, препарат примерно на треть (на 33 %) уменьшал альбуминурию в дополнение к иАПФ/БРА к 24-й неделе приема, а расчетная СКФ (рСКФ) при этом оставалась стабильной до 4 лет». Этот результат эксперт назвал фантастическим. 

Как уже говорилось выше, иНГЛТ-2 оказывают плейотропные эффекты: проявляют нефропротективное действие, снижают внутриклубочковое давление, увеличивают диурез, а также выведение с почками натрия и мочевой кислоты, уменьшают оксидативный стресс и альбуминурию и т.д. Нормализация работы почек автоматически улучшает состояние системы кровообращения, в том числе эндотелиальную функцию, деятельность сердца (благодаря подавлению экспрессии профибротических маркеров, снижению преди постнагрузки миокарда, систолической и диастолической дисфункции, уменьшению фиброза и гипертрофии миокарда, рассасыванию эпикардиального жира), а кроме того, способствует нормализации метаболизма и снижению веса. 

Дополнительная терапия дапаглифлозином в комбинации с метформином и (или) другими препаратами (метформин + СМ, метформин + аГПП-1, метформин + ситагиптин, инсулин) приводила к значительному снижению уровня гликированного гемоглобина и повышению эффективности гликемического контроля, а также к значительному снижению массы тела больного. В крупнейшем исследовании DECLARE, продолжавшемся 4 года, участвовало самое большое количество пациентов (более 17 тысяч), профиль которых соответствовал амбулаторной реальности — это те самые больные, которые обращаются за помощью в поликлинику. 

ВСЕСТОРОННЯЯ ЗАЩИТА 

Среди участников DECLARE, по сравнению с другими исследованиями иНГЛТ-2, оказался самый большой процент пациентов с СД 2-го типа и множественными факторами сердечно-сосудистого риска (60 %): повышенным АД и уровнем холестерина, ожирением. А у оставшихся 40 % имелись те или иные сердечно-сосудистые атеросклеротические заболевания. В широкой популяции дапаглифлозин продемонстрировал достоверное снижение на 17 % сердечно-сосудистой смерти, а также уменьшение числа госпитализаций по причине ХСН по сравнению с плацебо. Препарат также оказывал значимое влияние (–24 %) на вторичную почечную комбинированную точку (снижение рСКФ на ≥ 40 %, ТСПН либо почечная или сердечнососудистая смерть). Если же проанализировать почечные исходы отдельно от сердечных, то дапаглифлозин значимо (–47 %) уменьшал частоту наступления почечной конечной точки (снижение рСКФ на ≥ 40 %, ТПН или почечная смерть). 

«Исследование DECLARE дало нам повод задуматься о раннем назначении дапаглифлозина больным СД 2-го типа, чтобы уменьшить кардиоренальные осложнения, ведь препарат демонстрирует преимущества в отношении сердца и почек в широкой популяции таких пациентов и может быть использован как для первичной, так и вторичной профилактики,—подытожил свое выступление профессор А.М. Мкрумян. — Однако Форсига изменила стандарты лечения не только больных СД, но и больных с ХСН/ХПН без диабета, ради спасения которых, то есть взрослых пациентов вообще с недостаточностью функции сердца или почек, сегодня широко используют этот препарат с комплексной кардиоренальной защитой». 

КЛЮЧЕВОЕ НАПРАВЛЕНИЕ 

О месте иНГЛТ2 в терапии пациентов с СД 2-го типа рассказала профессор Т.Ю. Демидова, предложившая слушателям осуществить навигацию по ключевым рекомендациям. Татьяна Юльевна обратила внимание аудитории на эволюцию последних лет в лечении не только СД, но и гораздо более широкого спектра заболеваний. То, что раньше воспринималось всего лишь как обычная сахароснижающая терапия, стало настоящим спасением для многих больных с кардиоренальными рисками и осложнениями. Вместе с тем произошла селекция ПССП в направлении максимальной плейотропности и безопасности, в результате чего в этом ряду обозначился преферентный класс—иНГЛТ-2. 

«Когда-то ПССП предназначались исключительно для контроля гликемических параметров у пациентов с СД 2-го типа,— напомнила Т.Ю.Демидова.—Сегодня вместе со все более успешным, безопасным и длительным гликемическим контролем нам удается достигать совершенно фантастических результатов в отношении защиты органов-мишеней благодаря наличию у преферентного класса ПССП— иНГЛТ-2 так называемой дополнительной органосберегающей эффективности». 

«Но тут нужно оговориться,— продолжила спикер.— Это мы с вами, эндокринологи, рассматриваем органопротективный эффект иНГЛТ-2 в качестве дополнительного. Для кардиологов и нефрологов он-то как раз и является ключевым, а сахароснижающее действие они рассматривают как сопутствующее и дополняющее. Давайте же посмотрим, насколько полно органопротективные преимущества иНГЛТ-2 отражены в современных клинических рекомендациях». 

Татьяна Юльевна обратила внимание коллег на различия между «Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным СД» предыдущего 10-го и вышедшего в конце 2023 года обновленного 11-го выпуска. Самое главное тут, по словам профессора Т.Ю. Демидовой,— это признание в обновленных «Алгоритмах» преферентной роли иНГЛТ-2 «с подтвержденным преимуществом при ряде состояний (высокий риск АССЗ или наличие АССЗ, ХСН, ХБП), способных повлиять на твердые конечные точки в жизни пациентов с СД 2-го типа, такие как смертность от сердечно-сосудистых причин, развитие фатальных и нефатальных инфарктов миокарда, инсультов, ХСН и ХБП». 

Из всей массы молекул, относящихся к классу иНГЛТ-2, в «Алгоритмах» выделяются именно те препараты, которые доказали в целом ряде крупных международных клинических исследований свои объективные преимущества не только по части эффективного гликемического контроля, но и в отношении органопротекции. «Пациенты с множественными факторами кардиоренального риска и уже имеющимися сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями — это именно та группа больных, которая должна получать препараты преферентного класса, потому что они определяют продолжительность жизни таких пациентов»,—подчеркнула эксперт. 

Однако даже внутри преферентного класса не все препараты равны друг другу, в том числе по влиянию на увеличение продолжительности жизни пациентов. Именно на этот момент обращают внимание авторы последней редакции «Алгоритмов», выделяя наиболее эффективные препараты с обширной доказательной базой внутри класса иНГЛТ-2, среди которых безусловным лидером является дапаглифлозин. 

Это, в частности, следует из включенных в обновленные «Алгоритмы» противопоказаний, к числу которых относится степень снижения рСКФ. Ее нижняя граница при инициализации терапии для эртуглифлозина составляет 45 мл/мин/1,73 м2 , а для дапаглифлозина она намного ниже— 25 мл/мин/1,73 м2 . При этом у ранее получавших дапаглифозин прием препарата может быть продолжен даже при более низких цифрах рСКФ. 

Серьезный акцент на иНГЛТ-2 сделан в обновленных «Алгоритмах» и в отношении применения комбинаций препаратов этого класса (в первую очередь дапаглифлозина) вместе с другими ПССП для усиления гликемического контроля. Дапагифлозин также рекомендован в первой линии терапии ХБП как препарат с доказанными свойствами замедлять ее прогрессирование (при альбуминурии свыше 3 мг/ммоль или СКФ ниже 60 мл/ мин/1,73 м2 ). 

В разделе о персонализации выбора ПССП в зависимости от доминирующей клинической проблемы пациента при указании на высокий риск АССЗ (возраст 55 лет и старше с наличием стеноза коронарных или каротидных артерий, или артерий нижних конечностей, или гипертрофии левого желудочка) сообщается, что в этих клинических ситуациях дополнительными преимуществами обладают опять-таки иНГЛТ-2. 

«Данные препараты помогли кардиологам существенно продвинуться в понимании механизмов развития сердечной недостаточности, хотя подтолкнули их к этому эндокринологи. В результате значительно расширились возможности кардиопротекции пациентов. Преферентное назначение при сердечной недостаточности иНГЛТ-2, в частности дапаглифлозина,—это событие года»,—подвела черту под своим выступлением профессор Т.Ю.Демидова.