Чего ожидать от иммунного ответа против COVID‑19?

Предполагается, что коллективный иммунитет как ключевой фактор защиты от новой коронавирусной инфекции будет достигнут, когда часть людей переболеет COVID‑19, а другая будет вакцинирована. Но так ли это?

ЗАРАЖЕНИЕ ИЛИ ВАКЦИНА?

Достижение коллективного иммунитета (КИ) через заражение — путь, по которому пошли некоторые страны, — привело к существенному росту смертности среди уязвимых групп населения. Тем не менее, несмотря на беспрецедентную скорость разработок вакцин в мире, пока нет доказательств, что они способствуют формированию КИ, поскольку не изучен иммунный ответ на вакцинацию. Вакцины, созданные на разных платформах, потребовали разработки специальных тестов, не сопрягающихся между собой, потому что они отвечают за разные антигены. Кроме того, зафиксированные случаи реинфекции вызывают сомнения в возможности формирования КИ даже при наличии эффективной и безопасной вакцины и перенесении заболевания частью населения.

Особенно важный вопрос для врачей и населения в связи с вакцинацией состоит в том, насколько успешно и как долго антитела и иммунные лимфоциты защищают организм хозяина от повторного заражения. В представлениях врачей первая встреча с вирусом SARS-CoV‑2 может обеспечить организму хозяина пожизненный иммунитет, однако иммунитет против сезонных коронавирусов недолговечен. Например, в лонгитюдном исследовании описаны отдельные случаи реинфекции для HCoV‑229E и HCoV-OC43 через 6 месяцев (несмотря на отсутствие снижения уровня антител к коронавирусу), для HCoV-NL63 — как минимум через 9 месяцев, но обычно через год или позже. Отличий между сроками реинфекции ОРВИ, вызываемыми коронавирусами, за более чем 35 лет исследования обнаружено не было.

Все исследователи отмечают одновременную циркуляцию нескольких штаммов всех четырех сезонных коронавирусов, что увеличивает восприимчивость переболевших к реинфекции.

В исследовании на макаках-резусах, инфицированных SARS-CoV‑2, показано, что при повторном введении одного и того же изолята этого коронавируса реинфекции не происходит. После искусственного инфицирования обезьян SARS-CoV‑2 исследователи наблюдали его репликацию в носу, глотке, легких и кишечнике, а также умеренную интерстициальную пневмонию через 7 дней после инфицирования. После того как симптомы болезни исчезли, а анализ на специфические антитела дал положительный результат, обезьяны были повторно инфицированы тем же изолятом вируса SARS-CoV‑2 в той же дозировке. Авторы не обнаружили свидетельств вирусной нагрузки в мазках из носоглотки и aнycа, а также репликации вируса через 5 дней после повторного инфицирования во всех тканях, в которых вирус реплицировался ранее. Такой результат говорит, во‑первых, о формировании иммунитета к данному изоляту, а во‑вторых, принимая во внимание сообщения о повторных заражениях, — о вероятности того, что полноценный иммунный ответ формируется не к вирусу в целом, а к конкретному изоляту, которым был инфицирован организм.

О ГУМОРАЛЬНОМ ИММУНИТЕТЕ

Изучение гуморального иммунитета переболевших новой коронавирусной инфекцией показало, что антитела вырабатываются как к гликопротеинам шипа, так и к другим протеинам (оболочкам нуклеокапсида, мембраны и др.). Спайковый белок шипа содержит три домена — рецептор-связывающий (RBD), домен слияния и трансмембранный. Спайковые белки коронавируса (S-белки) представляют собой гомотримерные слитые гликопротеины класса I, каждый из их мономеров содержит две функционально различные части (S1 и S2). В находящемся дистально домене S1 имеется RBD-участок, который специфически взаимодействует с рецептором клетки-хозяина, тем самым определяя тропизм и патогенность вируса. Домен S2 включает области гептадных повторов и последовательности пептидов, обеспечивающих слияние вирусной и клеточной мембраны.

Спайковые белки разных коронавирусов могут связываться с разными рецепторными белками клеток. Однако спайковый белок SARS-CoV‑2, аналогично спайковым белкам SARS-CoV и вызывающего простудHCoV-NL63, связывается с рецептором ангиотензинпревращающего фермента (ACE2), через который вирус и проникает внутрь клетки. Именно блокирование антителами против вируса взаимодействия S1 (RBD) с ACE2 и является основой защитного действия иммунной системы — мишенью для нейтрализующих антител организма. Поэтому, используя соответствующие технологии, в сыворотке переболевших COVID‑19 различными группами исследователей определялись антитела против возбудителя, в том числе нейтрализующие, которые рассматривались как маркеры защитного гуморального иммунитета.

К сожалению, результаты исследований нейтрализующих антител оказались неоднозначными. С течением времени стали очевидны два факта:

1. отсутствие корреляции между уровнем вирус-специфических антител и тяжестью перенесенной болезни, что свидетельствует в пользу неучтенных эффектов клеточного иммунитета;
2. быстрое, в течение 2–4 месяцев после окончания болезни, исчезновение антител, причем у бессимптомных пациентов гуморальный ответ отсутствовал или был очень коротким. Важно, что далеко не все антитела играют роль нейтрализующих.

Кроме того, известны половозрастные, межэтнические и межрасовые различия гуморального ответа, в том числе у людей с разными индексом массы тела и статусом курильщика. Так, были получены данные о более высокой продукции Ѕ1‑специфического ІgG-ответа у женщин старших возрастных групп (> 40 лет) по сравнению с мужчинами и молодыми женщинами (< 40 лет), а также более высокие уровни нейтрализующих антител у пациентов пожилого (60–85 лет) и среднего (40–59 лет) возраста по сравнению с более молодыми (15–39 лет) людьми.

ПРО КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ

В части клеточного иммунитета определились три основных положения:

1. в крови здоровых и не болевших ранее COVID‑19 людей определяются реактивные к SARS-CoV‑2 T-лимфоциты, что скорее всего говорит о перекрестном клеточном иммунитете после ранее произошедшей встречи с другими представителями сезонных коронавирусов;
2. в острую фазу болезни у больных определяется в основном цитотоксический фенотип Т-лимфоцитов, а в период реконвалесценции — полифункциональный Th1‑фенотип (CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты, экспрессирующие IL2, INF-γ, TNF-α);
3. содержание Тh17‑клеток, прежде всего в легочной ткани, является неблагоприятным фактором более тяжелого течения болезни.

Все исследователи, однако, сходятся во мнении, что оптимальный иммунный ответ на SARS-CoV‑2 складывается из высокой продукции нейтрализующих антител одновременно с размножением соответствующих специфических Тh1‑лимфоцитов.

Не изучены характеристики тромбоцитов в выполнении противовирусных и противовоспалительных (нетоз нейтрофилов) функций и изменения отношений гранулоцитов и микробиоты в развитии заболеваний, вызванных α-, β-, γ-, δ-штаммами SARS-CoV‑2.

Систематических многоцентровых рандомизированных исследований, обеспеченных адекватными специфическими методами оценки иммунного ответа на SARS-CoV‑2 в динамике заболевания и в постковидный период, к сожалению, пока нет. В условиях продолжающейся пандемии они могут быть организованы на основе тщательного отбора тестов, оценивающих врожденный и приобретенный иммунитет на персистирующий патоген (например, вирус герпеса и др.), и набора тестов на активацию В- и Т-клеток, определение специфических иммуноглобулинов к основным белкам коронавируса, оценку функции тромбоцитов и гранулоцитов в развитии и прогрессировании воспаления терминальных кровеносных сосудов. Необходимы также организация исследовательской группы с проспективной базой данных и соответствующее финансирование клинического исследования. Принципиально важно оценить вакцинный иммунный ответ у здоровых теми же методами, но с учетом характеристики вакцин против COVID‑19, полученных на различных производственных платформах.