Дефицит андрогенов у мужчин с инсультами: известное и неизвестное

Реализация приоритетного национального проекта «Здравоохранение» требует мероприятий организационного и медицинского характера для снижения высокого уровня смертности в стране. Весомый вклад в структуру летальности вносят цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ), ставшие актуальной медицинской и социально-экономической проблемой.

ЦИФРЫ И ФАКТЫ 

В структуре общей смертности России острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) составляют 21,4 %, а инвалидизация после них достигает 3,2 случая на 10 тыс. человек, занимая первое место среди всех причин первичной инвалидности. Частота ОНМК может доходить у нас до 525 случаев на 100 тыс. человек, а летальность составляет 39 %. При этом лишь 20–22 % выживших больных способны вернуться к работе. 

Повторные ишемические инсульты (ИИ), возникающие у 13–28 % пациентов в течение 5 лет после перенесенной сосудистой катастрофы, также служат распространенной причиной инвалидизации. Вероятность инсульта у мужчин на 30 % выше, чем у женщин. Эта разница наблюдается в возрастной группе от 45 до 64 лет, хотя отсутствует у более пожилых пациентов. Как правило, мужчины переносят сосудистые катастрофы раньше, чем женщины, у которых до наступления менопаузы реализуется антисклеротическое действие эстрогенов. Мужскую уязвимость объясняют возрастным дефицитом андрогенов, частота которого в 40–49 лет составляет около 8 %, в 50–59 — 29 %, в 60–69 — 44 %, а у тех, кто старше 70 лет,— более 70 %. 

ИИ имеет возрастно-половую зависимость: наиболее уязвимы в этом смысле мужчины до 65 лет, уступающие лишь женщинам в постменопаузе и старших возрастных группах. Не вызывает сомнений половой диморфизм в отношении факторов риска (ФР), проявлений и лечения ИИ. Последнее может напрямую зависеть от уровня половых гормонов. 

Соматическая (прежде всего сосудистая) патология пациента приводит к развитию синдрома возрастного гипогонадизма гораздо раньше, чем у здорового мужчины. Снижение уровня общего тестостерона с клиническими симптомами дефицита андрогенов отмечается у 45 % больных изолированной артериальной гипертонией (АГ), у 66,6 % — при сочетании ишемической болезни сердца (ИБС) с АГ, у 70 % — ИБС с сахарного диабета (СД) 2-го типа, у 100 % — СД, ожирения и ИБС. Возрастной дефицит андрогенов у мужчин оказывает несомненное негативное влияние на ФР развития цереброваскулярной патологии — уровень артериального давления (АД), липидный спектр, ожирение, факторы свертывания крови и др. 

ДАННЫЕ ЛИТЕРАТУРЫ 

Один из интригующих аспектов инсульта— более высокая заболеваемость мужчин. За эту особенность могут отвечать эндогенные половые гормоны — тестостерон и эстрадиол. В индийском исследовании изучались уровни данных гормонов в сыворотке крови мужчин с острым ишемическим инсультом (ОИИ). Полученные показатели сопоставляли с оценкой по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS) и площадью инфаркта при компьютерной томографии (КТ). В исследование «случай — контроль» были включены 100 мужчин с ИИ и еще 100 участников вошли в контрольную группу. Тяжесть ИИ оценивалась по шкале NIHSS. 

КТ головного мозга проводили в течение 72 часов после госпитализации. Размер инфаркта измерялся в сантиметрах как наибольший видимый диаметр на КТ. Средний уровень общего тестостерона (223,30 ± 143,44 нг/дл) у пациентов с ОИИ был значительно ниже, чем в контрольной группе (515,34 ± 172,11 нг/дл; р < 0,001), тогда как уровни эстрадиола не имели значимой статистической разницы. Была выявлена значимая обратная корреляция между уровнем общего тестостерона и тяжестью инсульта, а также размером инфаркта, при этом уровни эстрадиола не имели такой корреляции. 

Риск развития инсульта резко возрастает при наличии у пациента СД. По результатам статистических исследований последних лет, более 10 % больных СД 2-го типа погибают из-за нарушения церебрального кровообращения. При этом дефицит половых гормонов приводит к развитию инсулинорезистентности (ИР) и СД, а также может рассматриваться как компонент метаболического синдрома (МС) у мужчин. При этом лишь единичные работы посвящены влиянию на развитие инсульта дефицита андрогенов у сильной половины человечества и его коррекции. Ранее проведенные исследования показали высокую распространенность возрастного гипогонадизма у перенесших инсульт. 

Низкий уровень как общего, так и свободного тестостерона у перенесших инсульт подтвержден в исследовании Tromso, в котором участвовали 1563 пациента. При этом показано, что причиной развития ИИ могут служить морфологические изменения стенок артерий, возникающие при андрогенном дефиците. 

В более ранних работах роль тестостерона в развитии НМК оценивалась как нейтральная, что могло быть следствием как оценки лишь уровня общего тестостерона, так и неадекватной лабораторной методики его определения. В то же время ряд авторов исследований констатировали андрогенный дефицит у мужчин с острой церебральной патологией. Так, в работе R.J.Dash с соавт. у 8 из 9 мужчин в остром периоде инсульта отмечался низкий уровень сывороточного тестостерона. В исследовании 144 пациентов с инсультом отмечена обратная зависимость его тяжести, размера и 6-месячной летальности от уровня свободного и общего тестостерона. Эта зависимость не могла объясняться десятью факторами риска инсульта, включая возраст, уровень АД, наличие СД и ИБС, курение и мерцательную аритмию. 

НЕОДНОЗНАЧНАЯ РОЛЬ 

Влияние тестостерона на клетки головного мозга неоднозначно. Не отрицая протективного действия данного гормона на мозговую ткань, исследователи предполагают возможность расширения очага инсульта под его воздействием. В ряде случаев это ставит под сомнение целесообразность заместительной терапии андрогенами. Авторы других работ, проведенных на лабораторных крысах, продемонстрировали, что заместительная терапия тестостероном ускоряет восстановление функций головного мозга. А значит, терапевтическое применение андрогенов при лечении инсульта способно принести пользу. 

В то же время клинические исследования показали возможность коррекции ФР сосудистых заболеваний препаратами андрогенов, а также значимость заместительной терапии в восстановительном периоде после инсульта, приводящей к увеличению мышечной силы, работоспособности и улучшению качества жизни пациентов. 

Американские ученые попробовали выяснить, является ли низкий уровень тестостерона у мужчин после ОИИ предиктором его рецидива и клинических исходов. У 110 таких больных со средним возрастом 62 года уровень тестостерона при поступлении составлял 438 (44–816) нг/дл. У 55 (50 %) пациентов уровень тестостерона был низким (<440 нг/дл). Средний срок наблюдения составил 23 месяца, в течение которых произошло 12 рецидивов ОИИ и 10 смертей. Совокупная частота рецидивов через 1 и 3 года составила 8,3 и 11,9 %; общая выживаемость через 1 и 3 года—96,3 и 84,6 % соответственно. 

Низкий уровень тестостерона ассоциировался с худшей выживаемостью пациентов, среди них чаще встречались повторные инсульты (29,1 % против 12,7 %; р = 0,035). Средняя продолжительность пребывания в больнице оказалась одинаковой в обеих группах. Хотя уровень общего тестостерона при госпитализации не позволяет предсказать рецидив инсульта, однако у таких больных, как уже было сказано выше, чаще обнаруживались инсульт в анамнезе и более высокий уровень смертности от всех причин после ОИИ. 

Результаты исследования FINRISK говорят о том, что низкий уровень тестостерона служит прогностическим фактором развития фибрилляции предсердий (ФП) и ИИ у мужчин, но защитным механизмом — у женщин. ФП — частая причина ИИ. Экспериментальные исследования подтверждают взаимосвязь между половыми гормонами и электрофизиологией и электроанатомией предсердий. На вопрос, являются ли низкие уровни тестостерона прогностическим фактором ФП и (или) ИИ у мужчин и женщин, ответило исследование 7892 участников (3876 мужчин и 4016 женщин) в возрасте 25–74 лет. В течение среднего периода наблюдения 13,8 года у 629 (8,0 %) пациентов развились ФП (n = 426) и (или) ИИ (n = 276). Регрессионный анализ Кокса с поправкой на возраст, географический регион, уровни общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов высокой плотности, прием гипотензивных препаратов, статус курения, соотношение объема талии и бедер подтвердил прогностическую ценность низких уровней тестостерона в зависимости от пола для ФП и (или) ИИ. Повышение его уровня было связано с более низким риском у мужчин и более высоким риском ИИ у женщин. 

Китайские ученые на примере 6175 человек изучили связь с инсультом уровня тестостерона и повышенного АД. Низкие уровни гормона ассоциировались с развитием инсульта, а нормальные уменьшали его риск, при этом АД играло посредническую роль в этой взаимосвязи. Суммарный эффект систолического, диастолического и среднего АД составил 7,37, 9,54 и 9,22 % соответственно. Примечательно, что связь между тестостероном и инсультом, а также роль АД у женщин не имели подобного влияния. Таким образом, у мужчин тестостерон может снизить риск инсульта, воздействуя в том числе на АД. 

Роль половых гормонов в проявлениях постинсультного настроения и эмоциональных расстройствах недостаточно изучена. Предпринималась попытка прояснить этот вопрос, в частности оценить склонность таких пациентов к агрессии, гневу и эмоциональной неустойчивости, а также получить представление о влиянии статинов, широко применяемых для профилактики инсульта, на уровень половых гормонов и постинсультный эмоциональный дисбаланс исходя из того, что лечение статинами ингибирует синтез ХС, исходного субстрата тестостерона. Его низкие уровни оказались значимым независимым предиктором эмоциональных постинсультных расстройств, при этом уровни половых гормонов и распространенность эмоционального дисбаланса не различались между принимавшими статины и не делавшими этого. 

ВОЗРАСТНОЙ ГИПОГОНАДИЗМ 

Это состояние характеризуется низкими концентрациями тестостерона, связанными с клиническими симптомами при отсутствии органической патологии у пожилых мужчин. Возрастной гипогонадизм (ВГ) ассоциируется с МС, снижением минеральной плотности костей и повышенным риском сердечнососудистой заболеваемости и смертности. Хотя заместительная терапия тестостероном (ЗТТ) обращает вспять большинство этих состояний у молодых мужчин с гипогонадизмом, соотношение риска и пользы от ЗТТ у пожилых пациентов остается спорным. 

Коллеги уделяют мало внимания влиянию на мужское здоровье дефицита тестостерона, а также значению ЗТТ для повышения качества жизни, несмотря на опубликованные данные клинических исследований высокой степени доказательности. Они говорят о том, что ЗТТ у мужчин с дефицитом тестостерона снижает смертность от всех причин и сердечнососудистую смертность. Ранее считалось, что ЗТТ ассоциирована с повышенным риском рака простаты (РПЖ), однако это мнение противоречит данным многочисленных исследований. Они продемонстрировали, что ЗТТ снижает риск РПЖ. 

Также неверно, что ЗТТ связана с повышенным сердечно-сосудистым риском. Нормализация физиологического уровня тестостерона снижает риск инсульта, инфаркта миокарда и смертности по сравнению с теми мужчинами, у которых уровень тестостерона остался низким. У пациентов с диабетом ЗТТ улучшает ИР, а крупное двухлетнее контролируемое исследование с участием мужчин с аномальной толерантностью к глюкозе показало существенное снижение риска развития СД у получавших ЗТТ по сравнению с контрольной группой без такого лечения. Длительная ЗТТ у мужчин с СД привела к постепенному снижению степени ожирения и потребности в инсулине. У значительного числа пациентов наблюдалась полная ремиссия СД, что снизило риск сосудистых катастроф. 

Коррекция ВГ тестостерона ундеканоатом у мужчин в остром периоде ОИ способствует увеличению мышечной силы, работоспособности и улучшению качества жизни. А включение препарата в терапию пациентов с приобретенным дефицитом андрогенов приводит к статистически значимому снижению АД, уровней ХС, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, массы тела, улучшает углеводный обмен. Длительная терапия оказывает несомненный позитивный эффект на ФР повторного ИИ и при отсутствии противопоказаний может эффективно использоваться в их лечении. 

Тестостерон улучшает функциональное восстановление после инсульта за счет повышения антиоксидантной защиты, уровня нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и нейрогенеза. Уровень циркулирующего тестостерона снижается после ишемии головного мозга. Целью экспериментального исследования было оценить влияние тестостерона на окислительный стресс, уровень BDNF, нейрогенез, гистологические повреждения и сенсомоторное восстановление на модели фокальной церебральной ишемии. Лечение тестостероном значительно ослабило окислительный стресс, увеличив уровень BDNF и сенсомоторное восстановление в течение 10-дневного периода. У моделей, получавших тестостерон, на 10-е сутки после очаговой ишемии головного мозга наблюдалось достоверное уменьшение объема инфаркта и значительное усиление нейрогенеза. Эти результаты показали потенциально благоприятный эффект тестостерона на восстановление после церебральной ишемии, который, вероятно, был опосредован повышением антиоксидантной защиты, показателя BDNF и нейрогенеза. 

Тестостерон обладает терапевтическими перспективами при лечении ИИ у пожилых людей. Хотя точная роль андрогенов в ишемии головного мозга остается неясной, согласно современной концепции нейропротекторная активность тестостерона может оказывать позитивное действие при старении за счет ингибирования выработки оксидантов, повышения ферментативной антиоксидантной способности мозга и модуляции апоптоза клеток. Внятное понимание нейропротекторной роли тестостерона может обусловить эффективную терапевтическую стратегию для улучшения качества жизни и уменьшения андрогенных цереброваскулярных проблем стареющих мужчин. 

Современные рекомендации подчеркивают, что ЗТТ следует использовать лишь пожилым мужчинам с симптомами и подтвержденной низкой концентрацией тестостерона после объяснения неопределенностей долгосрочной безопасности этого лечения. Учитывая полиморбидность андрогенного дефицита у перенесших ИИ, ЗТТ может быть предложена пациентам с тяжелым гипогонадизмом и эректильной дисфункцией (ЭД) для улучшения сексуального влечения и купирования ЭД. Ее назначение может быть рассмотрено у мужчин с гипогонадизмом, тяжелой ИР или предиабетом, а также в комбинации с проверенными стратегиями лечения остеопороза либо для отдельных пациентов со стойкими симптомами легкой депрессии и (или) низкой самооценкой качества жизни в сочетании со стандартной медицинской помощью для каждого состояния. 

Из-за отсутствия объемных данных ЗТТ не следует регулярно использовать у пожилых мужчин для улучшения физической работоспособности, физических и когнитивных функций. ЗТТ нужно избегать у пожилых, слабых мужчин с диагностированным раком грудной железы или нелеченым раком простаты, у всех перенесших инфаркт миокарда или инсульт в течение последних 4 месяцев, а также при тяжелой или декомпенсированной сердечной недостаточности. Любые ограничения продолжительности применения являются произвольными: лечение следует продолжать до тех пор, пока мужчина чувствует, что польза для него превышает риск, а решения должны приниматься в индивидуальном порядке. При старте ЗТТ у пожилых мужчин следует отдавать предпочтение трансдермальным препаратам короткого действия, но впоследствии можно рассмотреть возможность инъекционных форм. Пациенты должны проходить контрольное обследование через 3, 6 и 12 месяцев после начала терапии. 

Таким образом, лечение андрогенами может быть полезной физиологической мерой в реабилитации выживших после инсульта мужчин и является действенным методом повышения социальной адаптации.