Диабет и цирроз печени: новые возможности лечения

Фундаментальную роль в регуляции обмена веществ играют плейотропные функции печени. Благодаря многочисленным механизмам обратной связи между ней и эндокринными органами изменение деятельности одного из них зачастую приводит к дисфункции другого. В клинической практике врачу приходится интегрально оценивать взаимовлияния этой сложной системы патологических взаимодействий, чтобы предотвращать развитие обусловленных ею осложнений.

УРОВЕНЬ РИСКА

Не секрет, что метаболический синдром— «пандемия» настоящих и будущих веков — включает в себя резистентность к инсулину, сахарный диабет (СД), ожирение и гиперлипидемию и прочно ассоциируется со всем спектром заболеваний печени от стеатоза до цирроза.

СД повышает риск развития цирроза печени (ЦП) у пациентов с ее алкогольной и неалкогольной болезнями. СД 2 типа — фактор риска не только ЦП, но и гепатита С — может усугубить течение инфекционного поражения печени и стать причиной недостаточного ответа на противовирусное лечение. Вирусы гепатита способствуют развитию метаболических и аутоиммунных расстройств, приводящих к стеатозу, резистентности к инсулину, нарушению толерантности к глюкозе. Терапия СД при ЦП значительно повышает риск возникновения гипогликемии, а варианты такого лечения заметно ограничены по той простой причине, что многочисленные противодиабетические препараты метаболизируются печенью или выделяются с желчью.

В 2017 году изучались данные о 75805 больных хроническим гепатитом (медиана наблюдения—1,9 года). Частота декомпенсированного ЦП на 1 тысячу человеко-лет составила: 185,5 — для пациентов с исходным (компенсированным) ЦП и диабетом; 119,8 — с ЦП без диабета; 35,3 — без ЦП, но с СД; 17,1 — без ЦП и диабета. Таким образом, СД достоверно ассоциировался с повышенным риском как декомпенсированного ЦП, так и его дебюта.

Чтобы оценить уровень смертности при диабете от заболеваний печени, были ретроспективно проанализированы данные о 167 621 больном СД, их возраст составил 30–89 лет. Оценивали основную причину смерти в зависимости от ведущей этиологии — вирусной, алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени. Анализ основывался на 473374 человекогодах наблюдения и 17134 летальных исходах. Оказалось, что больные СД в 2–3 раза больше рискуют умереть от ЦП, а ранняя диагностика и лечение благоприятно отражаются на их выживаемости.

МЕЖДУНАРОДНОЕ ОБОЗРЕНИЕ

СД, ассоциированный с ЦП, увеличивает риск смертности в европейских странах, но мало что известно об этой взаимосвязи в азиатских популяциях. Для изучения влияния диабета на вероятность развития ЦП и смертность от него среди китайского населения Сингапура было проведено проспективное когортное исследование 63275 человек в возрасте 45–74 лет с 1993 по 1998 год. Смертность от ЦП определялась в соответствии с общенациональным реестром с поправкой на факторы риска. При дальнейшем наблюдении в течение 16,9 года зафиксировано 133 летальных исхода от ЦП. СД повышал риск смерти от ЦП как вирусного, так и невирусного происхождения. Ассоциированная с СД и ЦП смертность оказалась выше у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) менее 23 кг/м2 . То есть диабет оказался фактором риска повышенной смертности от ЦП, особенно как исхода невирусного гепатита в популяции с ИМТ, считающимся низким или нормальным для азиатов.

А вот что выяснилось при анализе госпитализаций взрослых американцев с хроническими заболеваниями печени, ассоциированными с СД, с 2001 по 2012 год. Оказалось, что у них общий коэффициент (с поправкой на возраст) случаев попадания в больницу, связанных с заболеваниями печени, был примерно в четыре раза выше, чем у пациентов без диабета. Скорректированные по возрасту показатели госпитализации взрослых с ЦП и без СД возросли на 59 и 48 % соответственно. Случаи, потребовавшие лечения в стационаре в связи с гепатитом С, хроническим гепатитом и ЦП, составили самую большую долю в общем объеме госпитализаций по поводу печеночной патологии среди взрослых с СД.

В канадском ретроспективном когортном исследовании оценивался риск заболеваний печени у взрослых с СД. В изучаемую группу вошли 438069 больных с впервые диагностированным СД. Группу сравнения составили 2059 708 человек без диабета, аналогичных основной по возрасту, полу и региону проживания. Исключались люди с ранее диагностированным заболеванием печени или любой патологией, связанной с приемом алкоголя. Как результат рассматривались последующее развитие ЦП, печеночной недостаточности (ПН) и ее осложнений, а также произведенная больному пересадка печени. Показатель заболеваемости ЦП составил 8,19 на 10 тысяч человеко-лет у больных с впервые выявленным диабетом и 4,17 на 10 тысяч человеко-лет — без диабета.

Примерно у 80 % пациентов с ЦП возможны нарушения обмена глюкозы, а у 30 % выявляется СД. Перспективные исследования показали, что СД ассоциируется с повышенным риском печеночных осложнений и смерти у больных ЦП. СД способствует развитию ПН путем активации воспаления и фиброза из-за усиления окислительного стресса, опосредованного адипокинами. Эффективный контроль гликемии благоприятно влияет на лечение таких больных, в том числе ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2), а также новыми препаратами с инкретиновым эффектом (агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 [аГПП-1] и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 [иДПП4]).

Нельзя забывать, что у больных ЦП может встречаться как СД 2 типа, так и гепатогенный диабет, развившийся в результате ПН и портальной гипертензии. ЦП ассоциируется с системой портокавальных шунтов, а также уменьшением массы гепатоцитов. Это негативно отражается на клиренсе инсулина в печени и способствует повышению резистентности к нему. Кроме того, ЦП связан с повышением уровня гликирования конечных продуктов и индуцированного гипоксией усиления факторов, способствующих развитию диабета.

ПРО ИНСУЛИН И ГЛЮКОЗУ

Нарушения метаболизма глюкозы могут быть вызваны снижением чувствительности к инсулину. Ключевую роль в развитии СД 2 типа играет транспортер глюкозы GLUT4 — один из важнейших ее переносчиков. Для изучения механизма резистентности у больных ЦП измеряли индекс чувствительности к инсулину и содержание белка GLUT4, а также мРНК скелетных мышц с помощью вестерн-блоттинга и методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с обратной транскрипцией. Результаты показали, что уровни глюкозы, инсулина и С-пептида в группе ЦП были выше, а индекс чувствительности к инсулину ниже, чем в контрольной группе, состоявшей из здоровых людей. Чувствительность к инсулину прогрессивно уменьшалась при снижении функции печени.

В ходе 5-летнего исследования уровней иммунореактивного инсулина и C-пептида у 40 человек с ЦП различных классов по классификации Чайлда—Пью выяснилось, что смертность и развитие ПН были значительно выше у больных СД и пациентов с более низкой секрецией инсулина. Гипосекреция инсулина (низкие уровни ИРИ, С-пептида) постоянно выявлялась у пациентов с ЦП. Возникновение СД при циррозе печени — предиктор плохого прогноза.

Определение уровня НвА1с и гликированного альбумина у больных с ЦП имеет свои особенности. Уровень HbA1c у пациентов с ЦП и анемией, как правило, оказывался ниже, чем у пациентов с СД 2 типа без ЦП, хотя уровень постпрандиальной гликемии был значительно выше, чем в группе «чистого» СД. У больных без анемии в группе ЦП с уровнем альбумина ниже 30 г/л отмечались достоверно более высокие уровни НвА1с, чем у пациентов с нормальным его уровнем, страдающих СД 2 типа. Показатель HbA1c для оценки компенсации углеводного обмена у пациентов с ЦП и анемией использовать нерационально.

ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) служит основой когнитивной дисфункции у больных ЦП, резко ухудшающей прогноз. В ее развитии решающую роль играют гипераммониемия и воспаление. Правда, у некоторых больных печеночная энцефалопатия возникает без гипераммониемии. Какие же факторы действуют синергически, вызывая данное осложнение? Оказалось, что СД и резистентность к инсулину обеспечивают развитие ПЭ у больных ЦП путем высвобождения и усиления действия провоспалительных цитокинов. Диабет 2 типа ухудшает течение ПЭ путем повышения активности глутаминаз, нарушения моторики кишечника и бактериальной транслокации.

Чтобы определить, повышает ли СД риск развития ПЭ у больных ЦП, было проведено годовое исследование с участием 1198 человек. Из него исключались пациенты с ПЭ (исходной или диагностированной на момент рандомизации). Из оставшихся 862 пациентов 193 (22 %) страдали СД. В общей сложности у них было отмечено 115 эпизодов печеночной энцефалопатии. Хотя пациентов с СД и ЦП класса С по Чайлду—Пью было меньше, чем больных с ЦП без СД (13 % против 23 %), у них имелся более высокий совокупный кумулятивный риск развития ПЭ (26,0 % против 15,8 %), а степень энцефалопатии оказалась выше, чем у недиабетиков с ЦП (64 % против 42 % эпизодов III или IV степени). Выходит, СД повышал риск развития ПЭ у больных с ЦП и асцитом.

СД увеличивает риск осложнений ЦП любой этиологии и летального исхода. Тем не менее влияние СД на развитие кровотечений из варикозно-расширенных гастроэзофагеальных вен остается неясным. В проспективном исследовании 146 больных ЦП (75—с классом А, 40—с классом В и 31— с классом С по классификации Чайлда — Пью) оценивали клинические и биохимические характеристики, наличие асцита, варикозно-расширенных вен пищевода, ПЭ и спонтанного бактериального перитонита. Из 146 пациентов у 37 (25 %) обнаружился СД. У таких больных была значительно выше степень ЦП (классы B, C; р = 0,043) и печеночной недостаточности, чаще встречались варикозно-расширенные вены пищевода. При анализе подгрупп СД оказался независимо ассоциирован с варикознорасширенными венами пищевода у пациентов с ЦП.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

Анализ литературы о влиянии печеночной недостаточности на фармакокинетику сахароснижающих препаратов (ССП) и соотношении их эффективности и безопасности у больных СД и ЦП выявил удивительную вещь. Речь идет о почти полном отсутствии исследований, посвященных лечению метформином, сульфонилмочевиной, тиазолидиндионами и ингибиторами α-глюкозидаз у пациентов с ПН. В единичных работах по фармакокинетике глинидов, ингибиторов дипептидилпептидазы-4 и натрий-глюкозных котранспортеров 2-го типа показано, что использование сульфонилмочевины может представлять опасность при ПН. Также следует с осторожностью назначать метформин таким пациентам. Глиниды из-за печеночного метаболизма и элиминации с желчью не могут применяться при ПН, а троглитазон вызывал развитие тяжелой ПН, что привело к его уходу с рынка в 2000 году

Назначение исключительно инсулина при печеночно-клеточной недостаточности у больных ЦП представляется естественным. Однако свою нишу в коррекции углеводного обмена при ЦП поспешили занять его аналоги.

Инсулин деглудек является базальным аналогом человеческого инсулина сверхдлительного действия. После подкожной инъекции в подкожном депо формируются растворимые мультигексамеры, откуда происходит непрерывное и пролонгированное всасывание препарата в кровяное русло, обеспечивающее стабильный гипогликемический эффект. У больных с печеночной недостаточностью нет никаких различий в фармакокинетике по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. У получающих инсулин лизпро отмечались более низкие уровни глюкозы после приема пищи и в ранний, и поздний постпрандиальный период, что позволило считать его препаратом выбора среди инсулинов для больных СД 2 типа и компенсацией ЦП.

В силу малого количества исследований остается неясным, безопасно ли использовать у больных с ПН препараты с инкретиновым эффектом. В представленных работах изучались результаты использования инкретинов у пациентов с различной степенью ПН. Наблюдались лишь умеренные изменения фармакокинетических характеристик ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), скорее всего, не представляющих серьезной клинической значимости. Агонисты рецепторов ГПП-1 не метаболизируются в печени, а экскретируются почками, но конкретные параметры фармакокинетики у пациентов с ПН были описаны только у лираглутида. Никаких существенных изменений уровня ферментов печени ни при лечении ингибиторами ДПП-4, ни агонистами рецептора ГПП-1, применяемыми по отдельности или в комбинации с другими ССП, в клинических исследованиях длительностью до 2 лет не отмечалось. Предварительные данные говорят о том, что лечение инкретинами может быть эффективным при хронических заболеваниях печени, но из-за отсутствия клинического опыта следует проявлять осторожность, особенно у пациентов с тяжелым ЦП.

Вилдаглиптин — эффективный ингибитор ДПП-4 с хорошей переносимостью. Препарат метаболизируется путем гидролиза и выводится с почками, имеет низкий потенциал лекарственных взаимодействий и хорошо переносится пожилыми. Индекс массы тела и пол не оказывают существенного влияния на его фармакокинетику. Отмена препарата рекомендуется лишь при увеличении активности трансаминаз более чем в 2,5 раза у больных с нарушением функции печени. Это значит, что применение вилдаглиптина у пациентов с ЦП целесообразно, хотя терапия должна быть индивидуализирована. Недостаток данных популяционных исследований при участии страдающих печеночной недостаточностью и СД пока ограничивает его применение.

Клинические исследования линаглиптина продемонстрировали значимое снижение уровня гликированного гемоглобина при СД 2 типа у пациентов с ЦП. Хотя линаглиптин имеет печеночный путь элиминации, никакой корректировки дозы у больных с печеночной недостаточностью, а также у пожилых или пациентов с ожирением не требуется.

Фармакокинетику и переносимость саксаглиптина и его фармакологически активного метаболита 5-гидроксисаксаглиптина у диабетиков с легкой, умеренной или тяжелой ПН сравнивали с его метаболизмом у здоровых взрослых испытуемых. Были проведены два открытых исследования введения одноразовых доз препарата в параллельных группах. Участники получали разовую дозу саксаглиптина 10 мг. По сравнению со здоровыми людьми, подобранными по возрасту, массе тела, полу, значения AUC∞ для саксаглиптина были на 10, 38 и 77 % выше у больных с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью соответственно. Эти величины были на 22, 7 и 33 % ниже в отношении 5-гидроксисаксаглиптина, чем у здоровых субъектов. Никакой корректировки дозы для людей с любой степенью ПН не потребовалось.

Ситаглиптин выделяется почками в неизмененном виде, лишь небольшая (около 16 %) его часть подвергается печеночному метаболизму. Препарат, как правило, хорошо переносится. Умеренная ПН не оказывает клинически значимого эффекта на его фармакокинетику.

В 2014 году были представлены результаты широкого анализа фармакокинетических и токсикологических характеристик ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (НГЛТ2), применяемых в том числе при ПН. Основное внимание уделялось трем препаратам (дапаглифлозину, канаглифлозину, эмпаглифлозину), которые получали здоровые добровольцы, пациенты с СД 2 типа (однократная доза и регулярное применение) и больные с печеночной недостаточностью. У всех препаратов отмечались отличная биодоступность при пероральном приеме, низкая кумуляция и почечный клиренс, отсутствие активных метаболитов и ограниченная склонность к лекарственным взаимодействиям. А длительный период полувыведения позволяет применять их раз в сутки. Клинически значимых изменений фармакокинетических параметров у пациентов с СД 2 типа и легкой и умеренной ПН не наблюдалось. Эмпаглифлозин, иНГЛТ2, хорошо переносится пациентами с ЦП, увеличение дозы не оказывает влияния на функцию печени, поэтому корректировки дозы у больных ПН не требуется.

Ипраглифлозин — мощный селективный ингибитор натрий-глюкозного транспортера второго типа, успешно применяемый в Японии. Препарат метаболизируется в печени в виде пяти фармакологически неактивных веществ (M1, M2, M3, M4 и M6). В открытом исследовании в параллельных группах 16 пациентов (восемь — с умеренной печеночной недостаточностью [7–9 баллов по шкале Чайлда—Пью] и восемь здоровых лиц из контрольной группы) получали однократную дозу — 100 мг ипраглифлозина перорально. Определялись концентрации препарата и его метаболитов в плазме, регистрировались нежелательные явления. Умеренная ПН не оказала влияния на фармакокинетику препарата и его основной метаболит M2.

Два открытых исследования (2014) оценивали фармакокинетику, фармакодинамику и безопасность лечения канаглифлозином у пациентов с ПН. Участников исследования (по восемь в каждой группе) разделили на имеющих нормальную функцию печени, легкую ПН (5 или 6 баллов по шкале Чайлда — Пью), а также ПН средней степени тяжести (7–9 баллов), которые получали однократную дозу канаглифлозина 300 мг перорально. При легкой или умеренной ПН фармакокинетика канаглифлозина не менялась. Аналогичные данные получены и в отношении дапаглифлозина.

В последнее время метформин продемонстрировал высокий потенциал в качестве профилактического и терапевтического средства для лечения широкого спектра заболеваний, включая болезни печени. Препарат показал ряд биохимических эффектов, которые предполагали возможность его применения при лечении хронических заболеваний печени, в частности, в контексте воздействия на резистентность к инсулину и воспаление. Применение метформина оказалось безопасным у пациентов с ЦП и обеспечивало увеличение выживаемости.

Риски и преимущества применения метформина у больных ЦП и диабетом остаются предметом дискуссий. Лечение бигуанидами, как правило, прекращается, как только диагностируется ЦП из-за опасения повышенного риска развития их побочных эффектов у больных с ПН. С 2000 по 2010 год обследованы 250 пациентов, получавших метформин на момент установления этого диагноза; данные брались ретроспективно из медицинской документации. 172 больных продолжили лечение метформином, а 78 — прекратили. Первые имели значительно бо́льшую медиану выживаемости, чем прекратившие лечение. После корректировки других переменных продолжение лечения метформином осталось независимым предиктором лучшей выживаемости. Ни у одного из пациентов не развился метформинассоциированный лактоацидоз в течение всего периода наблюдения. Продолжение лечения метформином после установления диагноза ЦП снизило риск смерти на 57 %. Терапию метформином следует продолжать у больных СД и ЦП, если нет специфических противопоказаний. Метформин оказывает позитивное влияние на прогноз у пациентов с ЦП как исходом вирусного гепатита С, демонстрирует снижение заболеваемости ЦП и ассоциированной с ним летальности.

Таким образом, проблема лечения СД при циррозе печени и печеночно-клеточной недостаточности пока недостаточно освещена в литературе. Тем не менее существует множество альтернативных инсулинотерапии методов коррекции углеводного обмена у таких пациентов. Тщательно взвешенные риски позволяют корректировать СД у больных с печеночно-клеточной недостаточностью ингибиторами ДПП-4, агонистами ДПП-1, метформином, ингибиторами SGLT-2. Дальнейшие исследования, посвященные данной проблеме, помогут улучшить выживаемость и качество жизни таких больных.