Достойные оригинала аналоги от отечественных производителей

По данным академика А.Д. Каприна, представленным на IX международном форуме «Белые ночи — 2023», в 2022 году заболеваемость ЗНО в России составила 428 тыс. случаев на 100 тыс. населения, а умерли по этой причине 624 тыс. больных. С 2016 по 2022 год число онкологических пациентов под диспансерным наблюдением выросло с 3,4 до 4 млн. К 2025 году прогнозируется увеличение этого показателя до 4,1 млн, а еще через 5 лет — до 4,9 млн. Это значит, что будет возрастать и потребность в качественных, высокоэффективных, безопасных и доступных противоопухолевых препаратах, продлевающих жизнь таким больным.

СПАСАТЕЛЬНЫЙ КРУГ

Как восполнить возрастающую потребность онкологических пациентов в необходимых им лекарственных средствах в условиях нестабильности внешнеэкономической ситуации и риска прекращения поставок из-за рубежа оригинальных версий препаратов? Ответ очевиден — путем налаживания производства достойных оригинала дженериков, которые уже сейчас занимают существенную часть отечественного рынка противоопухолевых лекарств. По словам министра здравоохранения РФ Михаила Мурашко, за 2021–2022 г. зарегистрировано 135 противоопухолевых препаратов, и еще около 250 ждут своей очереди.

Примером успешного замещения импортного препарата достойным оригинала дженериком, выпускаемым рядом отечественных производителей, может служить сунитиниб — многоцелевой низкомолекулярный ингибитор рецепторов более чем 80 различных тирозинкиназ (РТК), задействованных в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов. Сунитиниб оказался своего рода спасательным кругом для больных целым рядом ЗНО, в первую очередь — почечно-клеточным раком (ПКР). Это одно из наиболее распространенных онкоурологических заболеваний и наиболее часто встречающийся тип опухоли почки (9 из 10 ее новообразований — это ПКР).

Ежегодно в мире диагностируют около 210 тысяч новых случаев данного ЗНО, что составляет около 2 % в структуре онкологической заболеваемости, причем две трети больных выявляют в развитых странах, и Россия не исключение. По темпам прироста онкологической заболеваемости у нас в стране ПКР устойчиво занимает третье место (35,83 %) после рака предстательной и щитовидной желез, а ежегодно умирают от него более 8 тыс. наших соотечественников.

Основным методом лечения при локальных I–III стадиях ПКР является хирургический, при этом 10-летняя выживаемость больных после операции варьирует от 30 до 85 % в зависимости от стадии. Но как же тогда быть с неоперабельными больными, срок жизни которых исчисляется месяцами? Благодаря появлению сунитиниба их перспективы существенно улучшились. Пациенты с метастатическим ПКР, получающие сунитиниб в качестве терапии первой линии, обычно живут дольше двух лет, а в некоторых случаях лечение продолжается до 6 лет и более.

В числе первых пероральных таргетных препаратов для терапии распространенного и/или метастатического ПКР, а также гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) сунитиниб был зарегистрирован в США в январе 2006 г. после одобрения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). В России регистрация сунитиниба для лечения больных ПКР произошла годом позже — в августе 2007 г., а в 2012 г. его включили в отечественный перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения (ЖНВЛП). Помимо случаев ПКР и ГИСО сунитиниб применяется также для лечения больных с неоперабельными или метастатическими высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы.

МОЩНЫЙ ИНГИБИТОР

Сунитиниб является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR α и β), факторов роста сосудистого эндотелия (VEGRF-1, -2 и -3) и стволовых клеток (KIT), а также рецепторов Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT), колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и нейротрофического глиального фактора (RET). Препарат ингибирует фосфорилирование многих РТК (PDGRFβ, VEGRF-2 и KIT) в ксенографтах опухолей, экспрессирующих целевые РТК in vivo, а кроме того, демонстрирует подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов в экспериментальных моделях различных опухолей. Сунитиниб также продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RET или KIT), in vitro и PDGRFβ- и VEGRF-2- зависимый ангиогенез in vivo.

ПКР: ПЕРВАЯ ЛИНИЯ

Стандарты лечения метастатического ПКР в последние два десятилетия претерпели значительные изменения — от безуспешных попыток лучевой и цитостатической терапии до обнадеживающих результатов таргетной и специфической иммунотерапии. Поскольку в клинической практике сунитиниб при ПКР применяется с 2006 г., сейчас это один из наиболее изученных препаратов, доказавших свою эффективность в лечении больных с данным диагнозом. Воздействуя на рецепторы VEGFR, PDGFR, FGFR, c-KIT и RET, сунитиниб подавляет патологический ангиогенез, рост опухоли и ее метастазирование, а также стимулирует рост и развитие лимфатических сосудов.

Преимущество сунитиниба перед неспецифической иммунотерапией было доказано в исследованиях Motzer с соавт., а в рандомизированных исследованиях RECORD-3 и SWITCH было подтверждено, что сунитиниб эффективнее ряда таргетных препаратов (эверолимуса и сорафениба соответственно) в качестве первой линии терапии мПКР. Рандомизированное исследование III фазы CARMENA продемонстрировало значимость монотерапии сунитинибом для больных мПКР из групп промежуточного и плохого прогноза.

Хотя с момента регистрации препарата прошло уже 17 лет, однако и сегодня, несмотря на успехи таргетной иммунотерапии, применение ингибиторов рецепторов тирозинкиназ, в том числе сунитиниба, является стандартом первой линии терапии при благоприятном прогнозе, вариантом лечения при наличии противопоказаний к другим методам терапии и худшем прогнозе, а также практикуется в последующих линиях терапии ПКР. Это зафиксировано в клинических рекомендациях «Злокачественные новообразования почек, почечных лоханок, мочеточника, других и неуточненных мочевых органов», утвержденных Минздравом России в 2022 году.

ГИСО: ВТОРАЯ ЛИНИЯ

Гастроинтестинальные стромальные опухоли составляют 0,1–3 % всех злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта. Чаще всего выявляются ГИСО желудка (60–70 %), тонкой кишки (25–35 %), реже — опухоли прямой, ободочной кишки и пищевода. Основной механизм развития ГИСО — гиперэкспрессия клетками тирозинкиназного рецептора фактора стволовых клеток с-KIT (CD117) и его гиперактивация, вызывающая передачу сигнала в клетке по сигнальным путям RAS/MAPK и PI3K/AKT. Рецептор c-KIT (CD117) — главный иммуногистохимический маркер ГИСО (положительный в 95 % случаев), и его эффективным ингибитором зарекомендовал себя сунитиниб.

В клинических рекомендациях «Гастроинтестинальные стромальные опухоли», утвержденных Минздравом России в 2020 г., сунитиниб назван препаратом второй линии лечения больных с метастатическими ГИСО, резистентными к иматинибу. Препарат рекомендован в дозировке 50 мг ежедневно в течение 4 недель с двухнедельными интервалами (режим 4 недели / 2 недели). Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ib).

Необходимо предупредить пациента, что сунитиниб принимают перорально независимо от еды. Альтернативным режимом лечения является ежедневный и непрерывный прием внутрь 37,5 мг сунитиниба. Данный режим обладает менее выраженной токсичностью при сопоставимой эффективности.

При необходимости совместного приема сунитиниба с ингибиторами или индукторами фермента CYP3A4 доза препарата может уменьшаться или увеличиваться. Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb). Следует учитывать, что эффективность и (или) токсичность сунитиниба может существенно изменяться при совместном применении с индукторами и (или) ингибиторами фермента CYP3A4.

При эффективности лечения или на фоне очагового прогрессирования заболевания можно также рассмотреть вопрос о циторедуктивной операции. Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — III).

НЭО ПЖ: ЗАМЕТНЫЙ ЭФФЕКТ

В доклинических и клинических исследованиях сунитиниб показал свою эффективность при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы (НЭО ПЖ), распространенность которых составляет 1 случай на 100 тысяч человек. В 2008 г. Beaumont и соавт. представили результаты клинического исследования II фазы, в котором 106 ранее предлеченным пациентам с НЭО ПЖ проводилась терапия сунитинибом. Объективный эффект в виде частичного ответа был достигнут лишь у 10 %, однако у 80 % зарегистрирована стабилизация болезни. Медиана времени до прогрессирования (ВДП) составила 40 недель, а годичная выживаемость — 82,8 %.

В многонациональном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы, выполненном Raymond и соавт., 171 пациент с метастатическими или неоперабельными высокодифференцированными НЭО ПЖ ежедневно получал внутрь 37,5 мг сунитиниба или плацебо. В группе сунитиниба выявлено статистически значимое увеличение ВБП (11,4 месяца против 5,5), а также общей выживаемости (9 смертей против 21). Исследование завершилось досрочно в связи с большим количеством осложнений и смертей в группе плацебо, низкой выживаемостью без прогрессирования (ВБП). Однако на основании именно этого исследования препарат был зарегистрирован для диссеминированных или неоперабельных НЭО ПЖ. Эти высоковаскуляризованные опухоли в большом количестве экспрессируют несколько проангиогенных факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и ингибитор киназы фактора роста стволовых клеток (KIT). Сунитиниб ингибирует значительное количество рецепторов тирозинкиназ, ведущих к прогрессии НЭО ПЖ и ГИСО (VEGFR, PDGFR, KIT и др.), благодаря чему применение препарата связано с непосредственным противоопухолевым и антиангиогенным эффектом.

ОТЕЧЕСТВЕННОЕ ПРОИЗВОДСТВО

Оригинальная версия сунитиниба защищалась патентом до сентября 2022 г., а значит, уже больше года российские аналоги данного лекарственного средства выпускаются на законных основаниях. Выход на отечественный рынок качественных аналогов сунитиниба привел в конце апреля текущего года к существенному, практически в 7 раз — с 7297 до 1141 рубля за капсулу 50 мг (без НДС) — снижению стоимости препарата. Это сделало его намного более доступным для пациентов.

Сунитиниб выпускается рядом отечественных фирм, в том числе компанией «ОЗОН», которая входит в топ-10 лидирующих фармпроизводителей России. Объем продукции компании составляет более 3 миллиардов таблеток и капсул в год, а производство соответствует требованиям стандарта надлежащей производственной практики GMP и ведется на современном оборудовании известных мировых производителей. Не в последнюю очередь благодаря этому отечественный сунитиниб по своим характеристикам, включая эффективность и безопасность, соответствует оригинальному препарату и может служить его достойной заменой, а кроме того, его закупки по сравнению со стоимостью оригинальной версии позволяют существенно сэкономить бюджет.

                                                                                                                                                                                      Ирина Ковалева