Энтерогепатоцентризм как основа психосоматической коморбидности

ГЛАВНЫЙ ОРГАН

Помимо диагноза «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП) встречается и термин «безалкогольная жировая болезнь печени». Но, как ее ни называй, это не просто патология с неблагоприятным печеночным прогнозом. Проблема приобрела мультидисциплинарный характер, поскольку множество сопутствующих НАЖБП заболеваний объединено общими патофизиологическими механизмами. Недаром же одна из современных медицинских теорий, которой придерживаюсь и я, основывается на гепатоцентризме. Ее сторонники считают печень главным органом обеспечения жизнедеятельности теплокровных, а гепатоцит — важнейшей клеткой, поддерживающей стабильность гомеостаза.

Основная функция гепатоцитов состоит в регуляции более чем 500 метаболических процессов, в том числе обмена белков, жиров (в частности, фосфолипидов и стеролов), углеводов (и обеспечения постоянства уровня глюкозы в плазме крови), в резервировании и метаболизме витаминов и т.д. Клетки печени самым активным образом участвуют в обмене воды и минеральных веществ, обезвреживании токсических соединений, образовании желчи — одной из важнейших жидких тканей организма. Перечислять можно до бесконечности!

Помимо гепатоцитов и холангиоцитов работу печени обеспечивают еще 4 вида клеток:

• Клетки Купфера осуществляют фагоцитоз микробов и опухолевых клеток, стареющих эритроцитов и клеточного детрита, продуцируют цитотоксические факторы, интерлейкины 1 и 16, интерфероны и фактор некроза опухолей.
  
• Эндотелиальные клетки печени образуют барьер между кровью и гепатоцитами, захватывают липо- и гликопротеиды, осуществляют пино- и эндоцитоз.
  
• Жиродепонирующие звездчатые клетки Ито (названные так в честь открывшего их японского ученого Тосио Ито) хранят жиры и витамин А, синтезируют факторы роста и белки внеклеточного матрикса.
  
• PIT-клетки—один из типов печеночных синусоидальных клеток, определяемых морфологически как крупные гранулированные лимфоциты и функционально как ассоциированные с печенью естественные киллеры (NK),— защищают организм от вирусной инфекции и опухолевых метастазов.
  

Функции гепатоцитов и других клеток печени настолько разнообразны и так тесно связаны с функциями всех органов и тканей нашего тела, что любое поражение печени неминуемо вызывает не только печеночное заболевание, но и патологию других органов.

Ну, и, конечно, крайне важна психогенная составляющая. О существовании оси «кишка — печень — мозг» известно с древнейших времен. Подтверждается оно и исследованиями последних лет (депрессии, деменция, аутизм, болезнь Альцгеймера и т.п.). Обзор новых данных о заболеваниях, коморбидных с различными стадиями НАЖБП, стал ключевой темой этого доклада (рис. 1).

САМОСТОЯТЕЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Международный экспертный совет недавно предложил ввести понятие «метаболически ассоциированная жировая болезнь печени» (МАЖБП), выделяющее клинические фенотипы заболевания. Целиком разделяю эту концепцию и предлагаю рассматривать ее как рабочую. Однако в МКБ-11 НАЖБП как нозологическая форма обозначена под кодом DB92, чем нам и придется пользоваться в обозримом будущем.

НАЖБП принадлежит бесспорное лидерство по распространенности среди всех поражений печени. Эта патология представляет собой спектр состояний с рядом морфологических особенностей—начиная от простого стеатоза и заканчивая стеатогепатитом и фиброзом с исходом в цирроз. Ведущим патогенетическим фактором прогрессирования НАЖБП и развития фатальных рисков является избыточное отложение жира в гепатоцитах (рис. 1). Стеатоз при НАЖБП гистологически характеризуется наличием липидных микро- и макровезикул в более чем 5 % гепатоцитов, а также отложением в ткани печени триглицеридов в количестве свыше 55 мг/кг.

Зададимся теперь вопросом: как сформулировать и зашифровать в МКБ диагноз НАЖБП? В МКБ-10, действовавшей в РФ до 2022 года, не было самостоятельного диагноза НАЖБП. Поэтому приходилось использовать такие нозологические единицы, как хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках (К 73.0); хронический гепатит неуточненный (К 73.9); жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках (К 76.0); другой и неуточненный цирроз печени (К 74.6).

С 1 января 2022 года, когда в России начала действовать МКБ-11, НАЖБП по - лучила статус самостоятельного диагноза. Теперь эта патология определяется либо как неалкогольная жировая болезнь печени без неалкогольного стеатогепатита (DB 92.0), либо как неалкогольный стеатогепатит (DB 92.1).

ВЫСОКИЕ РИСКИ

НАЖБП на любой стадии развития повышает риск смерти пациента. Обратимся к результатам 13 крупных международных исследований, проведенных с 2009 по 2019 год. В них участвовали свыше 4,4 тыс. пациентов, из которых 86 % страдали фиброзом печени, 42 % — гипертонией, 48 % — сахарным диабетом (СД), 31 % — ожирением и 24 % принимали статины. Пациенты с фиброзом печени имели в 3 раза более высокий риск смерти от любой причины, в 11 раз — от болезней печени и пятикратно повышенную вероятность трансплантации печени.

Другое исследование показало, что НАЖБП на стадии фиброза ассоциируется с 70 %-м повышением смертности, которая почти полностью ассоциирована с сердечнососудистыми заболеваниями (ССЗ). Причем риск ССЗ еще на стадии стеатоза повышается на 64 %. Результаты этих исследований станут более понятными, если учесть, что процесс фиброзирования в организме — это единая патофизиологическая реакция. Будучи запущенной в печени, она быстро распространяется на другие части тела, в том числе на сердце и сосуды.

Из всех заболеваний, ассоциированных с различными стадиями НАЖБП, самые тесные связи прослеживаются с метаболическим синдромом и ССЗ. Таких общих моментов насчитывается пять.

Во-первых, это абдоминальное ожирение, артериальная гипертония и хроническая болезнь почек.

Во-вторых, речь идет о гиперурикемии, повышении уровня фибриногена и других активаторов патологического разрастания соединительной ткани, а также об увеличении синтеза С-реактивного белка, интерлейкинов и иных факторов воспаления.

В-третьих, это атерогенная дислипидемия с преобладанием атерогенных фракций (липопротеины низкой плотности и триглицериды).

В-четвертых, объединяющим патогенетическим фактором является лептинорезистентность с высоким содержанием лептина в плазме. Этот гормон жировой ткани регулирует инсулинорезистентность, процессы ангио- и атерогенеза.

В-пятых, нужно упомянуть инсулинорезистентность и гипергликемию в качестве самых распространенных нарушений углеводного обмена.

Все эти расстройства так или иначе связаны с дисфункцией печени. Таким образом, согласно идеям гепатоцентризма, расстройства именно этого органа либо становятся триггером широкого спектра заболеваний, либо усугубляют течение уже имеющихся у пациента хронических недугов.

ГРОЗА СЕРДЦА И СОСУДОВ

Давайте подробнее познакомимся с механизмами, которые делают НАЖБП мощнейшим разрушителем сердечно-сосудистой системы. На фоне НАЖБП увеличивается толщина комплекса «интима — медиа» сонных артерий, возрастает индекс кальцификации коронарных артерий, коронарные бляшки теряют стабильность, прогрессирует эндотелиальная дисфункция, активируется образование соединительнотканного матрикса, запускается патологическое ремоделирование сосудов, нарастают их фиброзирование и артериальная жесткость. Сердце быстро «жиреет» за счет увеличения массы эпикардиального жира. Ремоделирование миокарда, обусловленное гиперинсулинемией и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), приводит к гипертрофии кардиомиоцитов, увеличению пролиферации фибробластов, нарастанию продукции миокардиального коллагена и дисфункции левого желудочка.

В результате формируется хроническая сердечная недостаточность (ХСН). На фоне НАЖБП она быстро приобретает прогрессирующее течение. Клинически это проявляется худшей переносимостью физических нагрузок, более высоким функциональным классом ХСН. Наконец, на фоне НАЖБП нарушается электрическая активность сердца. Развивается фибрилляция предсердий, удлиняется интервал QT. Таковы важнейшие предикторы внезапной сердечной смерти у больных с аритмиями и НАЖБП.

ВЗАИМНОЕ УСУГУБЛЕНИЕ

НАЖБП выявляется у 70 % пациентов с СД 2 типа. Двунаправленные патологические связи между этими двумя нозологиями заставляют их взаимно усугублять друг друга. Причем повышенный риск смерти от ССЗ среди пациентов с диабетом и НАЖБП ассоциирован прежде всего с фиброзом печени. Чем выше уровень печеночных аминотрансфераз, тем выше риск СД 2 типа. Он возрастает на 10 % при росте уровня печеночных ферментов на каждые 5 МЕ. Увеличение отложения триглицеридов в гепатоцитах коррелирует с быстрым усилением инсулинорезистентности (ИР). Ожирение и гиподинамия — доказанные факторы риска одновременно СД 2 типа и НАЖБП, при этом последняя обусловливает тяжесть микрососудистых диабетических осложнений — нефро- и ретинопатии.

Разрушительное воздействие НАЖБП оказывает и на другие органы. Распространенность гипотиреоза среди пациентов с этим диагнозом составляет до 36 %. Снижение продукции тиреоидных гормонов тесно коррелирует со степенью тяжести НАЖБП. Причем связь гипотиреоза со стеатогепатитом продемонстрирована вне зависимости от наличия ожирения, СД 2 типа или других признаков метаболического синдрома.

Между НАЖБП и хронической болезнью почек (ХБП) существуют столь же мощные двунаправленные взаимоусугубляющие связи, как и между НАЖБ и СД. ХБП выявляется у 20–55 % пациентов с НАЖБП, а без нее — у 5–30 %. Доказана прямая корреляционная связь между ранней дисфункцией почек и стадией фиброза печени.

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе взаимосвязи НАЖБП и ХБП, включают ИР, атерогенную дислипидемию, активацию РААС и нарушение антиоксидантной защиты.

При НАЖБП минеральная плотность костей пациентов значительно ниже, а частота развития остеопороза и риск переломов выше, чем у людей со здоровой печенью. НАЖБП усугубляет течение псориаза (повышение экссудации в очагах поражения и снижение эффективности стандартных схем терапии).

НАЖБП — одна из главных причин гепатоцеллюлярной карциномы. Риск рака молочной железы и колоректального рака у больных с НАЖБП повышается в 2 раза. Также увеличивается вероятность развития рака почек, поджелудочной железы, пищевода, желудка и простаты. 

НАЖБП по праву считается пандемией XXI века. За последние 35 лет в развитых странах число больных с этим диагнозом возросло в 2 раза, а за последние 10 лет — на 75 %. По официальным данным, в середине прошлого десятилетия распространенность НАЖБП в России составляла 37 %, но на деле эта цифра, скорее всего, должна быть гораздо больше. Общая смертность пациентов с НАЖБП на 57 % выше, чем в общей популяции. А пандемия COVID-19, по оценкам экспертов, увеличит распространенность НАЖБП еще на 10–13 %

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Принципы лечения НАЖБП в 2021 году были изложены группой российских экспертов-гастроэнтерологов в 3-й версии клинических рекомендаций для терапевтов под названием «НАЖБП у взрослых: клиника, диагностика, лечение» (https://doi.org/10.31146/1682–8658-ecg-185–1–4–52).

Главные цели подобной терапии—уменьшение выраженности стеатоза, предотвращение прогрессирования заболевания в стадии стеатогепатита, фиброза или цирроза, а также снижение риска ССЗ. Основные направления лечения НАЖБП— снижение массы тела за счет диеты и физической нагрузки. Также должны быть отменены потенциально гепатотоксичные препараты, кроме случаев, когда польза от их назначения превышает риск. К сожалению, эта проблема в первую очередь относится к статинам, которые незаменимы для многих больных ССЗ.

Необходима коррекция метаболических нарушений, включающая повышение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину и нормализацию липидного обмена. Очень важно также грамотно проводить гипотензивную терапию, купировать окислительный стресс, корректировать дисбиоз, тесно связанный с НАЖБП, для восстановления эубиоза (разнообразия кишечной микрофлоры).

В подавляющем большинстве случаев НАЖБП необходимо комплексное лечение, направленное не только на эту болезнь, но и на коморбидные состояния, что следует из многоугольника коморбидности при НАЖБП — векторной схемы направлений лечебных мероприятий с указанием основных лекарств, рекомендованных по состоянию на 2021 год (рис. 2). Предлагаю коллегам использовать эту схему для выбора гепатопротектора в зависимости от целей комбинированной терапии при НАЖБП-ассоциированной коморбидности. 

Доказано, что у пациентов с НАЖБП комплексные меры по изменению образа жизни, включая диетотерапию, снижение веса и физическую активность, не только приводят к разрешению заболевания печени, но также снижают риск смерти от ССЗ на 40 %, что сопоставимо с эффективностью медикаментозной коррекции.

   У больных с ожирением диетотерапию направляют на снижение массы тела, ограничивая калорийность и исключая компоненты пищи, способствующие развитию НАЖБП. К таковым относятся простые углеводы, напитки с высоким содержанием фруктозы, фастфуд. Показано, что низкоуглеводная диета, средиземноморская или FODMAP лучше способствуют разрешению стеатоза по сравнению с низкожировой диетой.

Для уменьшения выраженности стеатоза при НАЖБП требуется снижение массы тела не менее чем на 5 %, а для устранения некротических и воспалительных изменений в печени при стеатогепатите— не менее чем на 10 %. У взрослых пациентов физическая нагрузка уменьшает выраженность стеатоза даже при отсутствии дополнительных медикаментозных воздействий.

Унифицированного немедикаментозного подхода к лечению НАЖБП не существует. Диета, снижение веса и увеличение физической нагрузки должны быть адаптированы к индивидуальным особенностям пациента, поскольку важно надолго сохранить положительные изменения образа жизни.

РОЛЬ ГЕПАТОПРОТЕКТОРОВ

Гепатопротектором считается лекарство, предотвращающее или ослабляющее клинико-функциональные и морфологические последствия токсико-метаболических расстройств печени. Для снижения выраженности ее повреждений вследствие окислительного стресса, воспаления или фиброзообразования применяются гепатопротекторы различных групп, воздействующие на самые разные звенья патогенеза НАЖБП. Клинические эффекты гепатопротекторов делятся на локальные и плейотропные, а концепция МАЖБП позволяет целенаправленно подойти к выбору гепатопротектора в зависимости от клинического фенотипа заболевания (табл.).

ДЫРЯВАЯ КИШКА

Для восстановления функции желчевыводящих путей при НАЖБП целесообразно применять УДХК, а для коррекции гиперлипидемии при наличии НАЖБП и клинического атеросклероза следует использовать УДХК в комбинации со статинами. Для лечения сопутствующего НАЖБП нарушения толерантности к углеводам и достижения гликемического контроля над СД 2 типа рекомендуется метформин.

Кишечный дисбактериоз — мощнейший фактор прогрессирования НАЖБП. При выборе биотической терапии больным с НАЖБП и дисбактериозом эксперты Всемирной гастроэнтерологической организации рекомендуют для восстановления нормофлоры йогурт с Lactobacillus bulgaricus и Streptococcus thermophiles, обогащенный L. acidophilus La5 и Bifidobacterium lactis. А больным с НАСГ — йогурт с Lactobacillus bulgaricus и Streptococcus thermophiles.

У здоровых людей слизистая ЖКТ, определяемая как слизисто-микробно-тканевый биокомплекс, осуществляющий в том числе и защитную функцию, избирательно проницаема для питательных веществ. «Дырявая кишка», также известная как «синдром дырявой кишки» или «синдром повышенной кишечной проницаемости»,— это поврежденный кишечник с открытыми межклеточными пространствами, через которые могут проникать бактерии, вирусы и крупные молекулы (пищевые белки и конечные продукты отходов жизнедеятельности). Такие молекулы наносят ущерб всему организму, но прежде всего печени. Причин синдрома дырявой кишки множество: стрессы, любое воспаление, употребление ксенобиотиков (чуждых организму молекул, в том числе многих лекарственных препаратов), агрессия чужеродных микроорганизмов (пищевая инфекция) и т.д.

Во многих исследованиях доказана прямая корреляция между выраженностью синдрома дырявой кишки и прогрессированием НАЖБП. Из-за нарушения барьерной функции кишечника повышается уровень эндотоксинов в портальном кровотоке, что ведет к воспалению печеночной ткани и ускоряет трансформацию НАЖБП в НАСГ. Для снижения эндотоксинемии, восстановления слизисто-бактериального кишечного барьера и предотвращения трансформации НАЖБП в НАСГ рекомендован гастропротектор Ребамипид в дозе 100 мг 3 раза в сутки курсом 2–4 недели, а также биотическая терапия различными пре-, про- и метабиотиками.

Практически каждый пациент c НАЖБП страдает сразу несколькими ассоциированными заболеваниями (НАЖБП-ассоциированная коморбидность). Чаще всего — теми, которые служат компонентами метаболического синдрома, что должно учитываться при назначении индивидуализированной терапии пациенту с «букетом» данных патологий. И вот именно здесь необходимо пользоваться концепцией МАЖБП — то есть клиническим фенотипом. Исследования патогенетических каскадов формирования НАЖБП-ассоциированной коморбидности с целью совершенствования таргетной терапии у таких больных продолжаются, и прогресс в этом направлении будет ускоряться с каждым годом. 

Наиболее популярные гепатопротекторы

Витамин Е (токоферол) — универсальный протектор клеточных мембран от окислительного повреждения. В суточной дозе 800 МЕ у пациентов с НАЖБП без СД улучшает гистологическую картину печени и может быть рекомендован как антиоксидант первой линии больным с доказанным НАСГ и прогрессирующим фиброзом. К сожалению, хорошо переносится далеко не всеми.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) эффективна при всех формах НАЖБП, особенно с различными вариантами коморбидности, начиная со стадии стеатоза. Международное мультицентровое исследование «УСПЕХ» показало, что использование УДХК в дозе 15 мг/кг/сутки в течение 24 недель у пациентов с НАЖБП подавляло воспаление в печени, снижало степень стеатоза, улучшало параметры липидного обмена и обладало антиатерогенным действием. 

Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) рекомендуются пациентам с признаками стеатоза печени (вне зависимости от выраженности заболевания), а также с НАЖБП и сопутствующей сердечно-сосудистой и метаболической патологией (гипертензия, СД 2 типа, дислипидемия, ожирение). 

S-аденозил-L-метионин назначают пациентам с НАЖБП при повышенной утомляемости (так называемый «циркадный синдром») или депрессии в  качестве антидепрессанта, а  также при сочетании НАЖБП и алкогольного поражения печени. 

L-орнитин-L-аспартат (LOLA) — гепатопротектор на основе смеси эндогенных аминокислот с доказанной способностью усиливать выведение аммиака при паренхиматозных повреждениях печени и уменьшать проявления печеночной энцефалопатии. 

Силимарин — основное действующее начало экстракта расторопши. Показан пациентам с признаками НАЖБП-стеатоза и стеатогепатита, особенно при сопутствующих токсических и лекарственных поражениях печени. 

Таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота) — наиболее распространенная свободная аминокислота в организме, которая образуется в гепатоцитах. Таурин эффективен при лечении пациентов с НАЖБП и СД 1 и 2 типа, метаболическим синдромом, ИБС. 

Гидролизат плаценты человека — уникальный комплекс полипептидов, гепатопротектор, способствующий снижению повышенного уровня ферритина, одного из маркеров воспаления, участвующего также и в метаболизме железа. 

Тиотриазолин показан при сочетании НАЖБП и ССЗ.