«Если на клетке слона прочтешь надпись “буйвол”, не верь глазам своим!»

Продолжая цикл «Охотничьих записок онколога», я впервые (к стыду своему) задумался над смыслом вынесенной в заголовок фразы Козьмы Пруткова, которая всегда казалась мне абсолютно понятной. Я думал, что не верить нужно надписи — ведь в клетке слон. Но, выбрав для описания этого клинического случая данное высказывание, я понял, что смысл фразы гораздо глубже и ироничнее. Она действует в обе стороны: глаза видят и надпись, и животное в клетке, а вот чему конкретно из того, что они видят, не верить, крылатое выражение не сообщает. Это предстоит решать нам, обладателям этих самых глаз.

ОДИН ЗВОНОК

Итак, в сентябре прошлого года у меня зазвонил телефон. Это был один из сотрудников нашего центра (не медик). У его родственницы «случилась взрослая онкология». Увы, учитывая, что центр педиатрический, это мой крест как взрослого онколога в кругу педиатров и немедицинского персонала. У всех есть родственники, друзья, друзья друзей и просто знакомые, которые в силу гораздо более частой встречаемости опухолей у взрослых заболевают с завидной регулярностью… Но, если честно, я всегда рад помочь, ведь если мы не будем помогать друг другу, то это будет совсем уж плохой мир. Обращения поступают часто, и обычно бывает достаточно лишь направить человека к кому-то из коллег — взрослых онкологов, посоветовать клинику или чуть подредактировать терапию, но это был другой случай (хотя сначала таковым он не выглядел).

Речь шла о пациентке 67 лет, онкологический анамнез которой начался в 2016 году, когда ей была проведена тиреоидэктомия по поводу местнораспространенной опухоли щитовидной железы (ЩЖ). Согласно морфологическому и иммуногистохимическому (ИГХ) исследованиям, речь шла о медуллярном раке ЩЖ. К сожалению, в марте 2022 года (спустя 6 лет) болезнь рецидивировала, и у пациентки были выявлены множественные метастатические очаги на плевре правого гемиторакса.

Больная находилась в процессе терапии вандетанибом, который ей не очень помогал — очаги на плевре имели тенденцию к росту, при этом на фоне приема отмечались потеря веса, выраженная артериальная гипертензия (АГ) и сильная астения. Смысл вопроса родственников заключался в следующем: что же еще можно сделать для лечения пациентки? И, собственно, ответ казался относительно очевидным: попытка перехода на альтернативный препарат (кабозантиниб), параллельное тестирование на мутацию RET и при позитивном результате — поиск возможности достать селективные RET-ингибиторы в случае неэффективности/токсичности попытки терапии кабозантинибом.

Однако детальный анализ документации показал, что на клетке была неправильная надпись. Только на протяжении всего лечения, к сожалению, никто в ней не усомнился.

ОБМАН ЗРЕНИЯ

Итак, присланные медицинские документы были многочисленны, но достаточно скудны по содержанию. Они свидетельствовали о том, что пациентка находились одновременно под контролем государственной онкологической службы, частной клиники и эндокринолога, и, на первый взгляд, отражали вполне здравый «онкологический» подход.

Как я сказал выше, у этой женщины в 2016 году было выявлено образование ЩЖ, по поводу которого ее прооперировали в частной клинике в объеме тиреоидэктомии и лимфодиссекции шейных лимфоузлов. Заключительный диагноз (после морфологического исследования с ИГХ) звучал так: медуллярный рак ЩЖ T4N0M0. Судя по всему, местная распространенность болезни в пределах органа была столь велика, что патоморфологи даже не указали исходную локализацию процесса.

Операция осложнилась эпизодом гипопаратиреоза, купировавшимся самостоятельно без потребности в хронической заместительной терапии. В послеоперационном периоде была проведена лучевая терапия. Пациентка оказалась крайне комплаентной, регулярно проходила все рекомендованные контрольные обследования и посещала эндокринолога для коррекции заместительной терапии.

Однако в 2021 году было отмечено появление болей в спине. Как ни странно, первым на это обратил внимание эндокринолог, который в апреле 2022 года направил больную на компьютерную томографию органов грудной клетки (КТ ОГК), где и выявили изменения по плевре. Была выполнена биопсия, и при морфологическом исследовании с ИГХ (мономорфная экспрессия хромогранина, синпатофизина, кальцитонина, вариабельная экспрессия TTF-1, фокальная CD 56, отсутствие экспрессии раково-эмбрионального антигена (РЭА), MUM1, тиреоглобулина, кальретинина, CK 5/6, напсина А, СВ 45) был поставлен диагноз метастазов медуллярного рака ЩЖ.

По спектру исследованных маркеров и тексту заключения ИГХ (полученный иммунопрофиль опухолевых клеток более характеризует медуллярную карциному) было видно, что у патолога возникали сомнения, но он трактовал их в сторону первоначального диагноза.

Также у пациентки появились некие диссоциативно-когнитивные нарушения на фоне атеросклероза сосудов головного мозга, которые кочевали из выписки в выписку в качестве сопутствующего диагноза. Это косвенно свидетельствовало о выраженности имеющихся изменений, но при этом каких-либо обследований, подтверждающих их генез, в выписках не содержалось. 

Итак, получив патоморфологическое подтверждение диагноза, доктора назначили абсолютно правильное для него лечение — вандетаниб, которое пациентка и стала получать с мая 2022 года. Но токсичность терапии оказалась ожидаемо высока (гипертензия, астения), а вот противоопухолевого эффекта, к сожалению, не последовало.

В общем, вполне типичная история. Однако что-то меня в ней насторожило. А именно, что при диагнозе «медуллярный рак ЩЖ» в выписках не содержалось информации об уровне кальцитонина и РЭА. При этом в одном из анализов, приведенных в эпикризе, я увидел значимое повышение кальция (3,7 ммоль/л при норме для локальной лаборатории 2,55 ммоль/л) и креатинина. И это при том, что у пациентки не было выявлено метастазов в кости и не описывалось болезней почек! Собственно, это и заставило меня запросить дополнительные анализы: биохимический, уровень кальцитонина, РЭА и исследование других гормонов, если оно проводилось.

Как оказалось, все это было у пациентки на руках, все это видели все врачи, которые ее наблюдали (и онкологи в государственной и частной клинике, и эндокринолог, и консультанты из федеральных клиник). На самом деле правильный диагноз был написан в этих анализах крупными буквами. Надо было лишь задуматься и понять, чему должны верить глаза — записи патоморфолога или клинической картине.

ДИАГНОЗ ПО АНАЛИЗУ

Вот этот диагноз в виде анализа крови, взятого эндокринологом перед тем, как направить пациентку на КТ по поводу болей в спине (аналогичные анализы со схожими результатами были получены и позже, уже в онкологическом учреждении). Надеюсь, что после такой преамбулы (а может, и без нее) вы тоже легко поставите правильный диагноз нашей больной:

Свободный тироксин (Т4) — 21,5 пкмоль/л (норма — 10,6–22,7).

Тиреотропный гормон (ТТГ) — 0,159 мМЕ/л (норма — 0,16–3,94).

Кальцитонин — 0,99 пкг/мл (норма — 0–9,82).

Паратиреоидный гормон (ПТГ) интактный — 90,57 пмоль/л (норма — 1,6–6,9).

Кальций общий — 3,63 ммоль/л (норма — 2,20–2,55).

Кальций ионизированный — 2,02 ммоль/л (норма — 1,13–1,32).

Правильно! У пациентки совсем не медуллярный рак ЩЖ, для которого характерно повышение кальцитонина, а рак паращитовидной железы (ПЖ): повышен уровень ПТГ и кальция. И не противоопухолевая терапия ей нужна в данный конкретный момент, а экстренная коррекция содержания кальция, на жизнеугрожающий уровень которого и очевидные связанные с ним симптомы (почечная недостаточность, гипертензия и те самые загадочные диссоциативно-когнитивные нарушения) никто не обратил внимания.

Было ясно, что пациентка страдала не от объема опухолевой массы, который был весьма невелик, а именно от гиперкальциемии, которая представляла для нее непосредственную и весьма существенную проблему. Учитывая, что гиперкальциемий на заре своей онкологической карьеры я видел много, первые и быстрые рекомендации были просты: отменить вандетаниб (в связи с токсичностью и неэффективностью), обратиться в стационар для проведения гидратации, компенсации электролитного баланса, как можно скорее начать введение деносумаба (предпочтительно) или бисфосфонатов, если деносумаб недоступен. Ну, и в плановом порядке отправить гистологические препараты на пересмотр в какую-нибудь федеральную клинику, обязательно снабдив их сопроводительным письмом об уровне гормонов и кальция (чтобы наконец поставить правильный диагноз, а не посмотреть, сможет ли очередной патолог сделать это, не имея описания клинической картины).

Учитывая, что это была дистанционная консультация по документам, разумеется, я сопроводил все это обычной преамбулой о том, что данные рекомендации не могут быть прямым руководством к действию/бездействию, а окончательное решение принимает лечащий врач, несущий всю ответственность и располагающий всей полнотой информации о состоянии больной и т.д.

УНИКАЛЬНЫЙ СЛУЧАЙ

В отношении же лечения основного заболевания (рака паращитовидной железы) было сложнее. Честно признаюсь, это был первый рак ПЖ, который я видел в своей жизни (но уверен, что большинство из вас не видели его вовсе). Поэтому перед тем, как составить ответ с рекомендациями, я изучил, что же пишут по поводу этой крайне редкой болезни. Пришлось углубиться в литературу. Увы, как оказалось, эффективных вариантов лечения этой опухоли не существует: она резистентна к химио- и лучевой терапии, мишеней для таргетной терапии не содержит. Но по характеру течения в отношении накопления опухолевой массы заболевание весьма индолентно (что, собственно, наблюдалось и у нашей пациентки — время до рецидива более 5 лет, небольшой и клинически не значимый объем поражения).

Основную проблему представляет гиперкальциемия, вызванная гиперсекрецией ПТГ, которая без адекватной коррекции и убивает большинство больных задолго до того, как опухолевый объем начинает представлять для них проблему. Поэтому основная задача в лечении таких пациентов — нормализация и поддержание уровня кальция. Что, собственно, на интуитивном уровне я и рекомендовал сделать.

Примерно через месяц пришло заключение от патологов из Санкт-Петербурга, куда были отправлены на пересмотр гистологические препараты с сопроводительным письмом о клинической картине и уровне гормонов. Без неожиданностей (для меня) в нем было написано: ну, конечно же, это рак паращитовидной железы, как можно было перепутать!

Появились первые результаты лечения больной — стабилизация размеров опухолевых очагов, значимое соматическое улучшение, нормализация уровня кальция и креатинина, но при этом был отмечен выраженный рост уровня ПТГ, который даже вылетел за верхние границы, которые может определять анализатор. Но, собственно, это было ожидаемо: на фоне коррекции уровня кальция опухоль, сохранившая остатки поведения нормальной паращитовидной железы, по принципу обратной связи старалась этот уровень кальция поднять. Изо всех сил. Но мы справились и с этим, так как кроме привычных нам остеомодифицирующих агентов (деносумаб), которые были использованы для экстренной помощи больной при выраженной гиперкальциемии, при раке паращитовидных желез применяется особый класс препаратов — кальцимиметики, которые онкологам не так знакомы, поскольку чаще используются другими специалистами, борющимися с более частыми причинами гиперфункции ПЖ (почечная недостаточность). Принцип действия этих препаратов — «обман» клеток ПЖ, создающий у нее иллюзию избытка кальция. Препарат из этой группы (цинакальцет) и был назначен нашей пациентке, что привело к снижению уровня ПТГ.

Вот, собственно, почти и все. И, как обычно, в конце письмо от родственников: «Мама чувствует себя в динамике удовлетворительно: 1) восстановились память и логика на 100 процентов; 2) стали гулять на улице уже по 40 минут, а раньше приходилось помогать встать с кровати; 3) стала лучше кушать, появился аппетит; 4) стала, как и прежде, много читать, свободно пользуется смартфоном, а раньше не могла, смотрит телевизор, интересуется новостями; 5) больше стала следить за своей внешностью; 6) помогает на кухне; 7) меньше стала уставать».

Мораль: если патоморфолог написал один диагноз, а вы видите другой, необязательно, что прав патоморфолог. Хотя, конечно, крайне важно этот диагноз видеть, задумываясь о нестыковках и несоответствиях между имеющимся и настоящим диагнозом.

Материал опубликован с разрешения редакции сайта Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) RosOncoWeb, где вышел в рубрике «А вот был у меня случай…», или «Охотничьи записки» онкологов, 27.02.2023 года: https://rosoncoweb.ru/news/oncology/2023/02/27/