Эволюция подходов к терапии сахарного диабета 2 типа

Терапия диабета сегодня — гораздо больше, чем просто снижение уровня глюкозы в крови. Заболеваемость сахарным диабетом 2 типа неуклонно растет как в России, так и во всем мире. За этими словами стоят миллионы судеб наших пациентов. К счастью, сегодня в руках практикующих врачей оказались инструменты, с помощью которых можно существенно повлиять на ситуацию.

КОРОТКО О ГЛАВНОМ

Сахарный диабет и его осложнения остаются в числе главных причин глобальной смертности. В 2015 году сахарный диабет (СД) составил 14,5 % общемировых причин смерти населения: от СД скончались около 5 миллионов человек в возрасте от 20 до 79 лет, причем 46,6 %о летальных случаев по причине СД пришлось на людей младше 60 лет. Ситуация остается серьезной несмотря на то, что Сент-Винсентская декларация ВОЗ «Объединимся против диабета» работает уже более 20 лет.

В структуре больных сахарным диабетом пациенты с СД 2 типа составляют 90-92 %о. СД 2 типа представляет собой серьезную медико-социальную проблему в силу высокой распространенности, тенденции к росту числа больных, хронического течения, высокой частоты инвалидизации и необходимости создания системы специализированной медицинской помощи. Весьма емко заучит

современное определение СД 2 типа, которое предложил профессор Вивиан Фонсека (2009): это прогрессирующее заболевание, при котором риск развития инфаркта миокарда, инсульта, микрососудистых событий и смертность сильно ассоциированы с гипергликемией.

ВРЕМЯ ДЕБЮТА

Когда дебютирует СД? В молодости, когда человек бесконтрольно поглощает высокоуглеводную и жирную пищу? Или в детстве из-за неправильных школьных завтраков? Оказалось, что процессы, детерминирующие в дальнейшем развитие СД 2 типа, запускаются гораздо раньше, а именно во внутриутробном периоде жизни, когда происходит метаболическое программирование всех функций. К неблагоприятным факторам относятся низкое содержание белка при избытке жиров в рационе матери, наличие у нее ожирения.

Важную роль играют генетические особенности и эпигенетические модификации, митохондриальная дизрегуляция, оксидативный стресс.

С годами происходит выраженное прогрессирование инсулинорезистентности — развивается нечувствительность к инсулину. Параллельно с этим уменьшается масса функционирующих бета-клеток, так как их средний жизненный цикл составляет 5 лет. Развиваясь и прогрессируя одновременно, инсулинорезистентность и дисфункция бета-клеток поджелудочной железы оказывают двойное негативное влияние, и в результате даже при отсутствии выраженного абсолютного дефицита секреции инсулина развивается гипергликемия.

ПРОБЛЕМА РЕЗИСТЕНТНОСТИ

Трудно не согласиться со словами американского нейроэндокринолога Роберта Сапольски: «Сегодня мы живем достаточно хорошо и долго для того, чтобы разваливаться на части медленно и мучительно. Многие серьезные заболевания имеют медленный накопительный эффект». Критически важными звеньями СД 2 типа являются инсулинорезистентность и нарушение секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Кроме того, нарушаются взаимодействия между панкреатическими альфа-клетками, продуцирующими глюкагон, и инсулин-продуцирующими бета-клетками, в результате чего уровень глюкагона повышается.

Дисфункция бета-клеток не обязательно следует за нарушением резистентности к инсулину и может развиваться уже на ранних этапах СД 2 типа. Также в настоящее время доказана роль в патогенезе СД 2 типа инкретинового ответа, синтеза провоспалительных цитокинов,оксидативного стресса. Все это в совокупности приводит к развитию гипергликемии — неотъемлемого метаболического признака СД 2 типа и патогенетического фактора формирования его осложнений.

Абсолютный дефицит инсулина — скорее редкость, чем правило, а в основном имеет место относительный дефицит этого гормона на фоне избытка массы тела в сочетании с повышенным синтезом глюкозы и триглицеридов печенью в ночное время. Также при инсулинорезистентности ухудшается утилизация глюкозы клетками-мишенями, в том числе в мышечной и жировой тканях. За счет избыточной продукции триглицеридов печени развивается дислипидемия. На фоне ожирения повышается уровень свободных жирных кислот. В результате складывается парадоксальная ситуация, когда у формально здорового человека без конкретного диагноза и определенных жалоб с одним лишь избытком массы тела имеются глюкозотоксичность, дислипидемия и липотоксичность. Это в свою очередь ведет к развитию эндотелиальной дисфункции, которая лежит в основе микро- и макрососудистых осложнений СД 2 типа.

Подсчитано, что в момент установления диагноза СД 2 типа около 50 % пациентов уже имеют поздние осложнения этого заболевания. Микро- и макрососудистые осложнения начинают развиваться приблизительно за 20 лет до момента диагностики СД 2 типа. Это свидетельствует о том, что на самом деле болезнь дебютировала гораздо раньше, чем о ней появилась запись в медицинской карте пациента. Просто фактор гипергликемии существенно влияет на скорость прогрессирования осложнений. В момент установления диагноза отрицательный метаболический фундамент СД 2 типа уже прочно сформирован, и на нем появляются надстройки в виде осложнений этого заболевания. С этого времени под влиянием гипергликемии процессы начинают развиваться гораздо быстрее — можно сказать, стремительно. Пациента накрывает настоящая лавина поражений периферических органов-мишеней, которые, увы, хорошо известны каждому врачу.

ПОЛИОРГАННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ

Действуя синергично, под влиянием гипергликемии генетические и внешние факторы провоцируют развитие того состояния, которое называется кардиоренальным метаболическим синдромом. При этом на нарушенный гомеостаз глюкозы наслаиваются патологические состояния многих органов и систем. Кардиоренальный метаболический континуум включает в себя центральное ожирение, инсулинорезистентность, артериальную гипертензию, дислипидемию и альбуминурию с нарушением функции почек. Как результат, в почках и надпочечниках повышается выработка альдостерона, ангиотензина-II, НАДФ-оксидазы, активных форм кислорода. На фоне гиперурикемии активируются симпатический отдел вегетативной нервной системы, ренин-ангиотензин- альдостероновая система (РААС). Все это, как известно, ключевые факторы патогенеза сердечно-сосудистых осложнений.

У нарушения функции почек есть еще одна отрицательная сторона — фаза гиперфильтрации, когда происходит задержка натрия. Развиваются гломерулосклероз, тубулоинтерстициальный фиброз, снижается скорость клубочковой фильтрации, возникает протеинурия. Почки также выполняют важнейшую функцию, о которой мы редко говорим, — они работают регулировщиками баланса глюкозы в целом. У почек есть фантастическая система точного подсчета распределения глюкозы в органах и тканях с точностью до грамма, так называемый естественный диализ.

Один из основных потребителей глюкозы — головной мозг. В ответ на системный запрос энергии он дает обратную связь на уровне бета-клеток, стимулируя выработку инсулина. Но при характерном для инсулинорезистентности повышении объема жировых клеток и снижении относительной плотности рецепторов к инсулину на их поверхности это бесполезно, и далее наступает истощение функции инсулин-продуцирующих клеток. Сама жировая ткань тоже страдает — развивается ее дисфункция, которая характеризуется:

• макрофагальной инфильтрацией;
• снижением выработки адипонектина с его защитными механизмами против гипергликемии, инсулинорезистентности и атеросклероза (низкое содержание адипонектина в сыворотке — независимый фактор прогноза развития СД 2 типа);
• повышением синтеза интерлейкинов IL-1, IL-6 и фактора некроза опухоли альфа, что ведет к увеличению общего провоспалительного фона.

На этом этапе состояние организма пациента можно описать как системное вялотекущее хроническое воспаление.

НЕ ТОЛЬКО ГЛИКЕМИЯ

Для эффективного управления СД достижение целевых значений уровня гликемии и снижение связанных с ней рисков развития и прогрессирования осложнений диабета является приоритетной задачей. Однако больные СД 2 типа умирают в первую очередь от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). С учетом многослойного отрицательного метаболического фундамента СД 2 типа становится понятно, что просто сахароснижающей терапии такому пациенту недостаточно — необходимо многофакторное воздействие. Одинаково важно контролировать и глюкозу, и липиды крови, и гипертонию. Поэтому при лечении больных СД 2 типа необходимо не только достижение целевых значений гликемии, но и модификация других факторов риска ССЗ — артериального давления (АД), ожирения и дислипидемии.

На протяжении более 100 лет СД рассматривался главным образом как нарушение уровня глюкозы. Кардинальные перемены произошли в 2007-2008 годах, когда в New England Journal of Medicine были опубликованы результаты анализа, согласно которому один из гипогликемических препаратов повышал риск развития сердечных приступов и инфаркта миокарда, а также сердечно-сосудистую смертность у больных СД. Стало ясно, что сахароснижающая терапия должна, с учетом прямых и опосредованных влияний, соблюдать баланс между лечебным воздействием и неблагоприятными побочными эффектами.

С тех пор выполнено огромное количество исследований по сердечно-сосудистой безопасности молекул, использующихся для лечения СД. На первом месте был и остается ставший классикой сахароснижающей терапии метформин. Он регулирует продукцию глюкозы печенью, влияя на глюконеогенез, и благодаря этому запускает инсулинонезависимый механизм снижения уровня сахара в крови и массы тела. Препарат хорошо сочетается с лекарствами других групп — их характеристики, как правило, дополняют друг друга.

Наряду с метформином, но уже на вторых позициях, в 2015 году появились ингибиторы натрий-глюкозного котранспорта (ингибиторы SGLT2) и инкретин-основанная терапия, а также инсулин, глитазоны и другие классы препаратов на одном уровне предпочтительности — принимать решение о выборе должен врач в зависимости от показаний и механизма действия лекарства.

Например, ингибиторы SGLT2 селективно блокируют транспортеры, отвечающие за реабсорбцию глюкозы в проксимальных канальцах почек, и стимулируют лекарственную глюкозурию, а также связанные с ней диурез, натрийурез и осмодиурез. Это, в свою очередь, индуцирует целый ряд системных эффектов, в том числе сердечно-сосудистые факторы риска. Причем, вероятно, эти положительные эффекты напрямую даже не зависят от уровня сахара крови. Например, ингибиторы SGLT2 меняют энергетический метаболизм миокарда, индуцируя переход на использование кетонов в качестве источника энергии, снижение окисления жиров, повышение утилизации глюкозы, улучшение сократительной способности миокарда и уменьшение заболеваемости и прогрессирования сердечной недостаточности (СН).

НОВАЯ ЭПОХА

Сегодня акцент проводимых при СД исследований немного сместился с кардиоваскулярной безопасности, так как даже добившись ее повышения, мы не наблюдали снижения ключевого показателя — смертности. Нет ни малейшего сомнения, что пациенту необходимо соблюдать диету. Нужна адекватная физическая нагрузка, и не только чтобы потратить определенное количество калорий. Мышцы являются секреторным органом, синтезирующим большое количество биологически активных веществ, среди которых — миокины, регулирующие функцию костной и жировой тканей, головного мозга, печени, кишечника. В последние несколько лет накоплены убедительные доказательства, что некоторые сахароснижающие препараты обладают не только гипогликемической активностью, но и способствуют снижению массы тела, а также оказывают кардио- и нефропротективные эффекты. Наибольший интерес сегодня, с позиций многофакторного управления как СД 2 типа, так и сердечно-сосудистыми рисками, представляют агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и ингибиторы SGLT2.

Настоящая революция в диабетологии произошла в 2015 году с обнародованием результатов исследования EMPA- REG OUTCOME, а впоследствии CANVAS/ CANVAS-R, DECLARE-TIMI. Эти научные труды включали разные группы пациентов и использовали ингибиторы SGLT2 разных классов, но все они оказали влияние на комбинированную конечную точку 3P-MACE. Новый курс поддержали и исследования LEADER и SUSTAIN-6, в которых изучались агонисты рецепторов ГПП-1. Эти исследования продемонстрировали, как выглядят современные амбиции при лечении СД 2 типа и новая миссия практикующих врачей.

Здесь нет никакого волшебства или чудес: просто эффекты хорошо известных препаратов, которые стандартно получают наши пациенты, были дополнены действием новых молекул. Результаты исследований не просто показывают новые терапевтические возможности, но и способствуют эволюции представлений о возможностях снижения сердечно-сосудистых рисков при СД 2 типа.

Признавая значение сердечно-сосудистых осложнений при СД 2 типа, кардиологи сочли своим долгом сформировать регуляторный документ в 2019 году. Правда, учли большую политику, согласовав его с Европейской ассоциацией по изучению диабета.

В этих рекомендациях по ведению пациентов с СД и преддиабетом упоминается сахароснижающая терапия. Но любому здравомыслящему врачу понятно, что речь идет не о сахаре крови непосредственно, а о факторах сердечно-сосудистого риска, связанных с гипергликемией.

МЕНЯЮЩАЯСЯ РЕАЛЬНОСТЬ

Если ранее убедительным показанием к назначению агонистов рецепторов ГПП-1 и ингибиторов SGLT2 считалось установленное ССЗ,то в обновленном варианте документа ESC/EASD назначение этих препаратов рекомендуется пациентам с СД 2 типа независимо от исходного уровня HbA1c. Это делается с целью снижения рисков сердечно-сосудистой смерти, нелетальных инсульта и инфаркта, госпитализации по поводу СН и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП).

Согласно рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов 2019 года ингибиторы SGLT2 и агонисты рецепторов ГПП-1 рассматриваются в качестве препаратов для первичной профилактики ССЗ у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска. Они показаны при лечении СД 2 типа у лиц с СН и ХБП, а также могут включаться в схемы лечения пациентов с ССЗ, ассоциированными с атеросклерозом.