Фиброз и цирроз печени

Диагностика поражения печени у детей — важная задача, позволяющая предупредить прогрессирование болезни и развитие угрожающих жизни осложнений.

АКТИВАЦИЯ ПРОЦЕССА

Фиброз печени — прогрессирующее патологическое состояние, характеризующееся диффузным отложением продуктов внеклеточного матрикса (ВКМ); перестройкой нормальной архитектоники; изменением сосудистой системы органа с образованием внутрипеченочных сосудистых анастомозов. Одну из ведущих ролей в печеночном фиброгенезе выполняют звездчатые клетки печени (ЗКП), накапливающие в здоровом органе витамин А. Под воздействием различных триггеров (вирусы, алкоголь, аутоиммунные состояния, холестаз, нарушения обмена веществ и др.) происходит активация ЗКП с увеличением на их поверхности рецепторов к цитокинам, стимулирующим пролиферацию и фиброгенез. Активация ЗКП осуществляется путем воздействия на них различных медиаторов: активных форм кислорода, ацетальдегида, инсулиноподобного фактора роста‑1, тромбоцитарного фактора роста, фактора роста фибробластов, трансформирующего фактора роста-β1 (ТФР-β1), фактора некроза опухолей-α, интерлейкина‑1, оксида азота, эндотелина‑1, интерферона-γ и др. Активированные ЗКП — главные продуценты компонентов ВКМ, таких как коллагены I, III и IV типов, фибронектин, ламинин и др. В то же время ЗКП способны синтезировать и матриксные металлопротеиназы (ММП) из семейства цинк-зависимых эндопептидаз с антифибротическим действием. Протеолитическая активность ММП может быть блокирована их тканевыми ингибиторами (ТИМП) — группой специфических белков, также секретируемых ЗКП. Таким образом, ЗКП играют основную роль не только в синтезе фиброзной ткани, но и в ее разрушении. Интенсивность и направленность каскада молекулярных реакций с участием этих биологически активных соединений определяют состав и особенности метаболизма ВКМ. При прогрессировании патологического процесса в пространстве Диссе образуется патологический коллагеновый матрикс (феномен капилляризации синусоидов), препятствующий нормальному обмену веществ между кровью синусоидов и гепатоцитами, что усугубляет фибротические изменения в печени вплоть до развития цирроза (ЦП).

БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ

Наиболее распространена пункционная биопсия печени (ПБП), выполняемая с помощью игл различного типа под ультразвуковым контролем. Значительно реже у детей проводят лапароскопически-ассистированные краевые резекционные биопсии. Гистологическое исследование гепатопунктата осуществляют, анализируя серийные ультратонкие срезы методом световой микроскопии. Для выявления соединительнотканных волокон обычно используют окраску пикрофуксином по методу Ван-Гизона. Качество диагностики ФП можно повысить при сочетании гистологического, гистохимического, иммуногистохимического, электронно-микроскопического и морфометрического методов исследования. Степень выраженности гистологической активности и стадию ФП принято определять в цифровом эквиваленте по специальным полуколичественным шкалам (Knodell, Ishak, METAVIR, Desmet). Однако морфологическая оценка всегда субъективна и зависит от опыта и квалификации патоморфолога, что может приводить к разночтениям в трактовке выраженности изменений при оценке одного биоптата разными специалистами (или при повторном исследовании образца ткани тем же специалистом). Кроме того, результат гистологического исследования не отражает баланс между синтезом и разрушением компонентов ВКМ, в связи с чем нельзя сделать адекватный вывод об интенсивности прогрессирования ФП.

При неоднородности поражения печени в проведении ПБП возможны «ошибки попадания», связанные с прохождением биопсийной иглы через участки, не отражающие общей гистопатологической картины. При некачественно полученном материале в пунктате могут быть обнаружены лишь единичные скопления гепатоцитов без компонентов матрикса или вовсе отсутствовать элементы печеночной ткани, что делает микропрепарат непригодным для исследования. Хотя одномоментное получение нескольких образцов ткани печени повышает информативность и точность морфологического исследования, повторные пассажи иглы через паренхиму увеличивают степень травматизации органа, повышая риск геморрагических осложнений. У детей общее число осложнений несколько больше, чем у взрослых (4 %). Вот почему в педиатрии ПБП выполняют лишь в том случае, если иные, неинвазивные, методы исследования не позволяют установить точный диагноз и выраженность структурных изменений печени.

МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ

Один из самых распространенных и наиболее чувствительных методов — ультразвуковое исследование (УЗИ) в режиме серой шкалы. Отсутствие противопоказаний, безболезненность, относительно высокая информативность, доступность, сравнительно низкая стоимость позволяют считать УЗИ основным методом визуализации при обследовании детей с патологией печени. Применение цветового допплеровского картирования, импульсно-волнового и энергетического допплера, трехмерной реконструкции сосудов, а также ряда сложных методик, использующих принцип гармоники и контрастного усиления эхосигнала, дает возможность значительно повысить информативность УЗИ. Однако его специфичность остается невысокой: большая группа заболеваний печени сопровождается сходной УЗ-картиной, что часто не позволяет установить точный клинический диагноз и степень ФП. В последние годы для диагностики ФП у детей активно используют компьютерную (КТ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ), позволяющую получать изображение органа в виде последовательных горизонтальных срезов. Важное достоинство КТ и МРТ — высокая степень стандартизации с возможностью стереотипной интерпретации томограмм, где бы они ни были выполнены. КТ и МРТ значительно меньше зависят от оператора, чем УЗИ, где качество диагностики определяется в значительной степени опытом исследователя. Однако вопрос об изменении размеров печени при ее хронической патологии (особенно при болезнях накопления) остается спорным. Ведь в педиатрии отсутствуют четкие общепринятые возрастные нормативы и возможны индивидуальные особенности строения органа. Поэтому КТ-картина печени имеет различные варианты не только при патологии, но и в норме за счет изменения формы и объема ее долей и сегментов. При внутривенном введении контрастного вещества удается зафиксировать снижение его перфузии при фиброзе печени. Однако, несмотря на высокую информативность данного метода, большую сложность представляет идентификация регенераторных узлов в пораженной циррозом печени, которые достаточно сложно отличить от других очаговых образований. К недостаткам КТ и МРТ можно отнести их относительно высокую стоимость, лучевую нагрузку (в случае КТ) и стационарность аппаратуры, что не позволяет проводить исследование в операционной или палате.

Из-за изменения физических свойств печени при фиброзе перспективны косвенные и прямые методы определения плотности (или эластичности) ее паренхимы. К первым относится измерение скорости кровотока в сосудах портальной системы, изменяющейся в зависимости от физических свойств печени. При допплерографии достаточно информативны в плане определения выраженности ФП пульсативный индекс селезеночной артерии и средняя скорость кровотока по воротной вене. Среди прямых методов определения плотности печени хорошо зарекомендовала себя магнитно-резонансная эластография (МРЭ), при которой генерируется прерывистая или постоянная волна сдвига, распространяющаяся в паренхиме печени. Визуализация волны осуществляется с помощью модифицированного фазоконтрастного МР-метода, после чего изображения обрабатываются при помощи алгоритма инверсии для получения количественной оценки плотности органа (эластограммы). Установлены не только высокая чувствительность (98 %) и специфичность (99 %) МРЭ по сравнению с биопсией печени в диагностике ФП, но и различия в плотности печени у пациентов с минимальным фиброзом по сравнению со здоровыми добровольцами, что до настоящего времени не удавалось продемонстрировать с помощью других методов. Важно, что выраженность стеатоза не влияет на плотность печени, поэтому ценность МРЭ при сочетании ЦП и жировой дистрофии не снижается. МРЭ — единственный метод оценки плотности печени в целом как органа, позволяющий определять топографию распределения соединительной ткани, а также ее процент относительно массы всего органа, что исключительно важно для прогноза болезни.

Для диагностики стадии ФП активно применяется транзиентная эластография печени (ТЭП), основанная на свойстве механического колебания распространяться с различной скоростью в средах с разной плотностью. Это позволяет охарактеризовать выраженность ФП, при котором увеличивается плотность органа и уменьшается его эластичность. Качество диагностики стадии ФП с помощью эластографии повышается при применении принципа мультизональности и предварительного УЗ-позиционирования (при очаговом поражении органа). Ограничениями к проведению ТЭП служат избыток подкожной жировой клетчатки и стеатоз. Вместо стандартного датчика в педиатрии применяется специально разработанный детский. Для повышения качества диагностики каждой стадии ФП при помощи ТЭП необходима разработка общепринятых пороговых значений у детей, особенно при болезнях накопления.

О ЧЕМ ГОВОРИТ БИОХИМИЯ

Биохимические показатели фиброза печени могут быть лишь косвенными. Пока нет специальных лабораторных сывороточных тестов для точного определения промежуточных стадий фиброза. Широкодоступные для исследования аминотрансферазы (АЛТ, АСТ) не отражают тяжести гистопатологических изменений в печени. Альтернативой могут служить различные диагностические шкалы комплексной оценки некоторых параметров, косвенно свидетельствующих об интенсивности фиброобразования в печени. Широкое распространение получила классификационная (дискриминантная) счетная шкала Bonachini (1997), учитывающая количество тромбоцитов, протромбиновое время в виде Международного нормализованного отношения (МНО) и соотношение уровней АЛТ/АСТ. Диапазон оценки колеблется от 0 до 11 баллов. У больных, набравших 7 и более баллов, можно с большой вероятностью предполагать выраженный фиброз или цирроз печени, а у набравших 5 баллов и менее — минимальный фиброз или его отсутствие без проведения ПБП. Однако эта шкала позволяет оценить выраженность фиброза печени весьма ориентировочно: специфичность метода составляет 98 % при чувствительности 46 %. Неинвазивная оценка коллагенообразования в печени и ее функционального состояния возможна с помощью белковосвязанного и свободного гидроксипролина, изоферментов глутатион-S-трансферазы, а также антитромбина III и D-димера, пиридинолина в моче, тромбомодулина, оксида азота, эндотелина‑1, васкулоэндотелиального фактора роста в плазме, дыхательных тестов с различными субстратами, меченными 13С (13С-галактозой и 13С-амино-пирином). Для определения активности фиброгенеза в печени предложен ряд диагностических панелей, включающих некоторые биохимические показатели и острофазовые белки (ФиброТест и АктиТест). Дискриминантные функции, выведенные на основе изменений уровней этих маркеров, отражают активность воспалительного процесса в печени и нарушение ее синтетической функции, что также позволяет косвенно судить о стадии ФП. Однако их использование существенно ограничивает синдром холестаза. Дальнейшее расширение показаний к применению этих тестов возможно только после проведения их сравнительных исследований с данными биопсии у больных хроническими формами патологии печени различной этиологии.

СЕРОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ

В последние годы предложено использовать прямые (истинные) серологические маркеры фиброзирования печени. Изменение их содержания в сыворотке крови позволяет судить об интенсивности процессов фиброгенеза и фибролиза. Это так называемые регуляторы соединительнотканного гомеостаза печеночной паренхимы — коллагеназы и их ингибиторы, продукты синтеза коллагена, гликопротеиды и полисахариды, а также цитокины.

Список литературы находится в редакции