Одна из самых частых причин обращений женщин к гинекологу – кандидозный вульвовагинит, с которым как минимум один раз в жизни сталкивалась бОльшая часть женского населения. Учитывая, что распространенность заболевания с каждым годом растет, возникает ряд актуальных для практикующих врачей вопросов, касающихся эффективности существующих диагностических, терапевтических и профилактических методов оказания медицинской помощи.

Кандидозный вульвовагинит (КВВ) и, в частности, его рецидивирующая форма (РКВВ) – изнурительное, длительное по течению заболевание, которое серьезно влияет на качество жизни женщины любого возраста и социального положения.

Возбудитель КВВ – грибы рода Candida, которых в природе насчитывается свыше 200 видов. Большая часть из них относится к сапрофитам. Патогенными для организма человека являются C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. pseudotropicalis, C. krusei и др.

В структуре возбудителей КВВ преобладают C. albicans, C. glabrata и С. parapsilosis. 

Грибы вида C. albicans обладают тропизмом к тканям, богатым гликогеном; являются комменсалом многих поверхностей тела; оптимальный для их роста уровень pH – 6–6,5.

СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ ОБ ЭПИДЕМИОЛОГИИ КВВ

До 2018 года данные о распространенности КВВ и РКВВ только изредка приводились в публикациях ученых из разных стран, однако не были систематизированы, поэтому могли отобразить только примерную картину масштаба данной проблемы.

Глобальная распространенность РКВВ впервые была структурирована в систематическом обзоре Denning D., Kneale M. (2018), которые обобщили результаты исследований 1985–2016 гг.: во всем мире РКВВ поражает свыше 138 млн женщин ежегодно, глобальная годовая распространенность составляет 3871 на 100 000 женщин. Возрастная группа 25–34 лет имеет наибольшую распространенность (9 %). К 2030 г. численность женщин с рецидивирующим РКВВ, по оценкам, увеличится до 158 млн.

В следующем году в исследовании J. Yano, J. Sobel (2019) также была изучена мировая распространенность КВВ и РКВВ, и глобальность данной проблемы, наконец, сложилась в целостную картину.

Существующие исследования сходятся на одинаковых показателях: 8–10 % женщин в мире подвержены РКВВ, который характеризуется 4 или более эпизодами заболевания в год, что существенно сказывается на качестве жизни женского населения и имеет неблагоприятный социально-экономический эффект для любого государства.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Многократные повторяющиеся инфекции зачастую характеризуются врачами и самими пациентками как идиопатические ввиду невозможности выделения одной этиологической причины среди множества потенциальных факторов риска. В отличие от большинства эпизодических или спорадических КВВ, при РКВВ требуются поддерживающие схемы терапии с длительным использованием противогрибковых средств с целью предотвращения рецидива.

Считается, что начало большинства случаев КВВ связано с широким спектром предрасполагающих факторов и/или инициирующих событий, включая использование антибиотиков, повышение уровня эстрогенов (вследствие, например, заместительной гормональной терапии, беременности и т.д.), неконтролируемый сахарный диабет, половой акт и др.

Несмотря на этиологическую мультифакторность, можно выделить три ключевые предпосылки возникновения КВВ:

• трансформации сапрофитных форм дрожжеподобных грибов в вирулентные;

• аутоинфицирование из экстрагенитальных очагов кандидоза (кишечник);

• заражение половым путем.

Бесспорным триггером развития КВВ является снижение уровня общей резистентности организма. Впоследствии грибы рода Candida начинают вырабатывать глиотоксин, который негативно влияет на местный иммунитет, что создает благоприятные условия для их дальнейшей жизнедеятельности. Таким образом, формируется порочный круг иммунных нарушений.

Многие микроорганизмы, которые в прошлом обладали минимальной патогенностью и были хорошо восприимчивы ко многим лекарственным средствам, на сегодняшний день имеют микробиологические признаки агрессивных патогенов, с успехом адаптировавшихся ко многим известным фармакологическим препаратам, которые, несмотря на это, продолжают назначаться, множа и усугубляя явление резистентности. Почему же так происходит? Ответ нашелся в ряде современных исследований. Национальный центр биотехнологической информации (NCBI) США в 2014 г. опубликовал материал, которой представлял собой первую в мире расшифровку молекулярной матрицы биопленок, образующих C. аlbicans.

Ферменты, обнаруженные в составе биопленки, дают возможность говорить о том, что молекулярная матрица в функциональном плане является единой пищеварительной системой, способной разрушать полимеры и все чужеродные организмы, которые для нее неблагоприятны, в частности лекарственные препараты.

Между биологическими компонентами данной биологической системы существует тесная сложноорганизованная взаимосвязь. Сигнальная система внутри матрицы координирует поведение всех микроорганизмов для выполнения единой цели – поддержания целостности «микробного города». Данное исследование чрезвычайно важно для объяснения лекарственной устойчивости C. albicans и ряда других микроорганизмов со схожими свойствами.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА КВВ

Различают несколько клинических форм КВВ:

1. Кандидоносительство, которое характеризуется отсутствием выраженных клинических проявлений (однако лабораторные методы обнаруживают незначительное количество возбудителя).

2. Острый генитальный кандидоз, который продолжается не более 2 месяцев. Отличительный признак – творожистые обильные бели.

3. Хронический кандидоз, который длится более 2 месяцев. На слизистой оболочке находятся видимые вторичные элементы в виде инфильтрации и атрофичности тканей.

Хронический КВВ, в свою очередь, подразделяется на рецидивирующий (не менее 4 раз в год) и персистирующий генитальный кандидоз (симптоматика сохраняется продолжительное время).

Наиболее часто встречающиеся клинические характеристики, по последним данным масштабных исследований (J. Yano, J. Sobel, 2019): зуд (91,2 % всех респондентов: КВВ – 92,4 %; РКВВ – 90,0 %) с последующим жжением (68,3% всех респондентов: КВВ – 62,1 %; РКВВ – 81,4%). Дополнительные общие симптомы эпизодов КВВ/РКВВ включали: покраснение (58,1 %), выделения из влагалища, описанные как густые, белые или творожистые (55,6 %), боль во время полового акта (40,5 %), боль во влагалище (38,1 %), сухость влагалища (29,3 %).

Диагноз КВВ не может быть поставлен без лабораторного выделения возбудителя инфекционного процесса. На сегодняшний день в арсенале практикующего врача есть три ключевых метода лабораторной диагностики КВВ:

1. Микроскопический метод.

2. Культуральный (при РКВВ необходимо микроскопическое исследование в сочетании с культуральным).

3. Молекулярно-биологические методы (ПЦР в реальном времени).

В случае РКВВ целесообразно провести оценку локального иммунитета – уровней про- и противовоспалительных цитокинов в вагинальных смывах методом ИФА.

ТЕРАПИЯ КАНДИДОЗНОГО ВУЛЬВОВАГИНИТА

Не только среди практикующих врачей, но и среди исследователей нет единого мнения относительно подходов к терапии при кандидозном вульвовагините, так как заболевание нередко отягощено соматической патологией, сопутствующими половыми инфекциями, снижением иммунного статуса и – самое главное – резистентностью возбудителя к используемым средствам.

Актуальная проблема медикаментозной устойчивости грибковых микроорганизмов к антимикотическим препаратам имеет две стороны, требующие пристального внимания: первая – исходная резистентность возбудителей, вторая – приобретенная, мутационная. Отсутствие взаимодействия препарата с конечной мишенью, высокая частота рецидивирования, а также возникновение суперинфекций – далеко не все последствия неправильно подобранного комплекса лечения.

За минувшие годы накоплено множество противоречивых данных, которые стремятся доказать несостоятельность устоявшихся терапевтических схем лечения КВВ. Главный аргумент, который оправдывает такие изыскания, – высокая частота рецидивов от «классической» терапии. В течение первого года после окончания антибиотикотерапии рецидивы возникают у 58 % пациенток.

Например, курс метронидазола или клиндамицина многие годы оправдывал свою эффективность в отношении лечения бактериального вагиноза, однако микроорганизмы постоянно эволюционируют, заболевания с годами трансформируются и то, что было актуально еще два десятка лет назад, может в скором будущем быть усовершенствовано новыми исследованиями.

Сейчас уже получено множество доказательств того, что при злоупотреблении рядом препаратов на фоне видимого клинического выздоровления микробиологические нарушения во влагалище могут усугубляться и препятствовать восстановлению нормоценоза. Современные знания о микробиологических особенностях возбудителей кандидозного вульвовагинита, биохимических процессах, которые сопровождают все этапы патогенеза данного заболевания, наконец привели к долгожданной эволюции устаревших схем терапии, к выработке комплексного подхода, который основан на колоссальном количестве результатов исследований, копившихся десятилетиями.

Эффективность ряда препаратов нашла должное подтверждение в отечественных и зарубежных рекомендациях, которые много лет пытались решить нелегкую задачу – выработать оптимальную тактику лечения грибковых заболеваний урогенитального тракта, которые зачастую процветают целым «букетом» и доставляют множество проблем как пациентам, так и врачам, которые с ними борются.

ВОЗ предлагает ряд критериев для оценки эффективности препаратов для лечения кандидозного вульвовагинита (препарат против плацебо, препарат против других противогрибковых средств, препарат для лечения РКВВ, препарат для беременных женщин, безопасность, сравнительная экономическая эффективность), которые хорошо отображают объективную реальность. Всем критериям на сегодняшний день в полной мере соответствует только клотримазол, что подтверждено рядом масштабных РКИ и систематических обзоров. Учитывая, что грибковые заболевания зачастую сопровождаются сопутствующими инфекциями, важно применять препараты широкого спектра действия для достижения максимального эффекта. Однако в таких случаях «широкий спектр» распространяется и на нормальную, крайне необходимую в данных условиях микрофлору. Клотримазол – препарат, который эффективно действует на грамположительные бактерии, простейшие и анаэробы и при этом не подавляет рост лактобактерий, что существенно выделяет его среди других лекарственных средств.

Российскими клиническими рекомендациями предусмотрены непродолжительные курсы терапии первого или повторного эпизода неосложненного КВВ местными препаратами. В частности, рекомендуются клотримазол (200 мг 1 раз в сутки 3 дня или 500 мг однократно – уровень доказательности А) и некоторые другие, но с более низким уровнем доказательности.

В обзоре, опубликованном в базе Кокрейна (10 РКИ), указано, что одноразовая терапия не является более или менее эффективной, чем 3–4 дня лечения, а лечение в течение 14 дней не более эффективно, чем в течение 6–7 дней (ОШ = 0,41; 95 % ДИ: 0,16–1,05).

Лечение производными азола (в том числе клотримазолом) приводит к быстрому купированию симптоматики и получению отрицательных результатов культурального исследования у 80–90 % пациенток, которые завершили курс терапии.

Увеличение продолжительности местного лечения (до 10–14 дней) рекомендуется при выраженных объективных симптомах или при осложненном КВВ (уровень доказательности D). Однако и двукратная доза 500 мг клотримазола (1-й и 4-й дни) продемонстрировала хороший клинический результат – 88,7 % (при микологическом результате 78,3 %) и его сохранение спустя 30–35 дней в 71,9 % случаев, сопоставимый с флуконазолом.

Изучение эффективности супрессивной терапии клотримазолом по сравнению с итраконазолом (200 мг 2 раза в неделю в течение 6 месяцев) у женщин с рецидивирующим КВВ показало 100 и 33,3 % результат соответственно.

ВОЗ представлен обзор применения клотримазола. В нем приводятся данные, свидетельствующие о том, что клотримазол является легкодоступным и эффективным противогрибковым средством, используемым при лечении КВВ, которое можно отнести к категории более безопасных средств по сравнению с противогрибковыми препаратами, перечисленными в настоящее время в «Списке основных лекарств» ВОЗ.

Клотримазол выпускается в разнообразных лекарственных формах (мазь, крем, таблетки). Для лечения кандидозного вульвовагинита хорошо зарекомендовал себя вагинальный крем Клотримазол 2 % от немецкой компании esparma GmbH, который производится по стандартам GMP в Германии. Применять его можно и для вульвы, и для влагалища, используя одноразовые аппликаторы, которые идут в комплекте к крему и предназначены для гигиенического введения и точного дозирования. Высокие концентрации клотримазола в вагинальном секрете сохраняются в течение 48–72 ч. Курс лечения продолжительностью всего 6 дней при использовании 1 раз в день дает стабильный результат. При этом препарат не оказывает системного действия на организм и обладает высоким профилем безопасности, что позволяет использовать его даже во II и III триместрах беременности.