Лечение пациентов с распространенным НМРЛ: что считать стандартом терапии?

Компания MSD представила на XXIII Российском онкологическом конгрессе 2019 года сателлитный симпозиум, посвященный лекарственному лечению распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Свои взгляды на то, что сегодня считать стандартом терапии данного заболевания, представили два эксперта: проф. Максимилиан Хохмайр (Maximilian Hochmair) (Австрия) и д.м.н. Валерий Владимирович Бредер (ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ).

РАК ЛЕГКОГО — ВЫЗОВ ДЛЯ СОВРЕМЕННОЙ ОНКОЛОГИИ

Каждый год в мире диагностируется порядка 2 миллионов новых случаев рака легкого. Согласно анализу SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) за 2009–2015 годы, 5-летняя выживаемость пациентов с этим заболеванием составляет менее 20 %. Уже на момент постановки диагноза 57 % пациентов имеют отдаленные метастазы, при которых шанс пережить 5-летний рубеж снижается до 5 %.

Рак легкого остается ведущей причиной смерти от онкологических заболеваний во всем мире. По данным Globocan, в 2018 году от этого заболевания умерло 1,8 миллиона человек — это больше, чем суммарно от рака толстой кишки и молочной железы. Самым распространенным видом рака легкого является немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) — на него приходится порядка 85 % всех зарегистрированных случаев заболевания.

Российская статистика тоже весьма неутешительна. В. В. Бредер приводит следующие цифры: в 2018 г. число новых случаев рака легкого в РФ составило 62 175, при этом в половине случаев впервые выявленного НМРЛ опухоль уже была нерезектабельна. Отечественная статистика по 5-летней выживаемости при раке легкого до сих пор не ведется, но известно, что смертность в течение первого года после установления диагноза достигает 49 %.

ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО НМРЛ

При НМРЛ IV стадии терапевтические опции весьма ограничены и основной целью терапии является продление жизни пациента при максимальном сохранении ее качества. Для этого необходим контроль над онкологическим процессом (сдерживание прогрессии заболевания) и над его проявлениями (устранение симптомов болезни). Основным средством достижения этих целей было и остается лекарственное лечение.

Проф. Максимилиан Хохмайр шутит, что в 1990-е жизнь у европейского онколога была простой: очень малое количество лекарственных опций диктовало однозначный выбор тактики лечения распространенного НМРЛ — комбинация препарата платины с этопозидом. Ситуация начала меняться в середине 2000-х с появлением в клинической практике ингибиторов тирозинкиназы, первым из которых был эрлотиниб. Эти препараты положили начало таргетной терапии НМРЛ, предполагающей персонализацию лечения пациентов в зависимости от наличия в опухоли драйверных мутаций. А еще спустя 10 лет одобрение ингибитора контрольных точек иммунитета ниволумаба во 2-й линии терапии распространенного НМРЛ ознаменовало начало эры иммунотерапии рака легкого. В 2016 году с этим же показанием был зарегистрирован ингибитор PD-1 пембролизумаб.

ПРЕДСКАЗАТЬ ОТВЕТ = СДЕЛАТЬ ПРАВИЛЬНЫЙ ВЫБОР

Расширение спектра лекарственных опций, бесспорно, создает огромный потенциал для улучшения результатов лечения, однако вместе с тем значительно усложняет выбор врача и порождает вопросы: кому, что и когда назначить? И если таргетная терапия по сути своей показана только при наличии в геноме опухоли конкретной мутации или перестройки генов, то иммунотерапия лишена столь однозначного, бинарного маркера потенциальной эффективности.

Действие иммуноонкологических препаратов основано на ингибировании контрольных точек иммунитета: рецептора программируемой клеточной смерти PD-1 на поверхности лимфоцитов или его лиганда PD–L1 на мембране опухолевых клеток. Именно взаимодействие этих белков играет ключевую роль в уклонении опухоли от иммунного ответа, а значит, ключевой характеристикой опухоли, позволяющей предсказать эффективность блокады контрольных точек (с последующей активацией противоопухолевого иммунного ответа), выступает экспрессия опухолевыми клетками биомаркера PD-L1 (Davis A., Patel V. Immunotherapy Cancer, 2019). Роль PD–L1 как предиктора эффективности

иммунотерапии подтверждается многочисленными клиническими исследованиями. В частности, анализ 14 исследований иммунотерапии при НМРЛ (общее число пациентов, получивших терапию ИКТИ, — 2019), проведенный Aguilar P. N. с соавторами, выявил положительную корреляцию между экспрессией опухолевыми клетками PD–L1 и такими показателями эффективности лечения, как частота ответа, общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования (ОВ и ВБП) (Immunotherapy, 2017). Эти данные подтверждаются обновленными результатами 5-летнего наблюдения в рамках исследования Ib фазы KEYNOTE-001. Было показано, что при применении пембролизумаба у непредлеченных пациентов 5-летняя выживаемость составила 29,6 % в группе с уровнем экспрессии PD–L1 более 50 % по сравнению с 15,7 % при уровне экспрессии PD–L1 более 1 %. В аналогичных группах пациентов, получивших пембролизумаб во второй линии, пережили 5-летний рубеж 25 % и 12,6 % наблюдаемых соответственно, и только 3,5 % с отсутствием экспрессии PD–L1 (уровень PD–L1 менее 1 %).

БЕЗ ХИМИОТЕРАПИИ В ПЕРВОЙ ЛИНИИ

Выявленная по данным исследования KEYNOTE-001 корреляция эффективности пембролизумаба и уровня экспрессии PD–L1 на клетках опухоли создала предпосылки для его исследования в первой линии терапии распространенного НМРЛ у пациентов с высоким уровнем экспрессии PD–L1 (более 50%), чему было посвящено исследование III фазы KEYNOTE-024. В нем проводили оценку эффективности и безопасности пембролизумаба по сравнению с платиносодержащей химиотерапией. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: терапия пембролизумабом (200 мг каждые 3 недели в течение 2 лет) или двухкомпонентный режим химиотерапии на основе препаратов платины (4–6 циклов с дальнейшей поддерживающей терапией при неплоскоклеточном НМРЛ). Обязательными критериями включения являлись уровень экспрессии PD–L1 более 50 %, отсутствие мутаций в гене EGFR и транслокаций ALK / ROS1. В случае прогрессирования допускался кроссовер из группы химиотерапии в группу иммунотерапии.

Использование пембролизумаба в первой линии достоверно снизило относительный риск прогрессирования на 50 % и риск смерти на 35 % по сравнению с химиотерапией. Медиана общей выживаемости в группе пембролизумаба достигла 26,3 мес по сравнению с 14,2 мес в группе химиотерапии. 3-летняя ОВ составила соответственно 43,7 % против 24,9 %. При этом пембролизумаб продемонстрировал более благоприятный профиль токсичности по сравнению с химиотерапией, несмотря на большую медиану длительности терапии (11,1 против 4,4 месяца). В связи с этим пембролизумаб был рекомендован в качестве препарата предпочтительного выбора в первой линии системной терапии у больных метастатическим немелкоклеточным раком легкого, как аденокарциномой, так и плоскоклеточным раком, с высокой экспрессией PD–L1.

ОБЪЕДИНИТЬ УСИЛИЯ

Однако высокая экспрессия PD–L1 определяется только у 25–30 % больных НМРЛ. С целью усилить эффективность терапии для пациентов с более низкой экспрессией PD–L1 было предложено комбинированное лечение пембролизумабом и химиотерапией, которое было опробовано в исследовании KEYNOTE-189.

В рамках данного исследования был проведен сравнительный анализ эффективности химиотерапии и комбинации химиотерапии и пембролизумаба у больных аденокарциномой легкого независимо от экспрессии PD–L1. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 на терапию пембролизумабом (n = 410) или плацебо (n = 206) в сочетании с пеметрекседом + карбоплатин / цисплатин. После 4 курсов пациенты переходили на поддерживающую терапию пембролизумаб / плацебо + пеметрексед. В этом исследовании, так же как и в KEYNOTE-024, при прогрессировании заболевания допускался кроссовер в группу пембролизумаба. Комбинированный подход продемонстрировал лучшие отдаленные результаты по сравнению с только химиотерапией. Так, при медиане наблюдения 18,7 месяца медиана ОВ составила 22 месяца против 10,7 месяца, а ВБП — 9,0 месяца против 4,9 месяца. Преимущество комбинации было отмечено во всех изученных подгруппах, в том числе и у больных с низкой экспрессией PD–L1. Относительный риск смерти при добавлении пембролизумаба был снижен на 41 % в группе с отсутствием экспрессии PD–L1, на 45 % — в группе с экспрессией PD–L1 1–49 % и на 58 % — в группе с экспрессией 50 % и более.

Проф. Хохмайр особенно выделил тот факт, что наличие метастазов в печени и головном мозге не снижало эффективности комбинированной химиоиммунотерапии. Были также представлены данные по ВБП2 (времени от начала рандомизации до прогрессирования на 2-й линии терапии вне исследования, которую получили около 45 % пациентов из группы пембролизумаба с химиотерапией и 60 % участников, получивших в 1-й линии только химиотерапию): 17 против 9 месяцев. Результаты исследования продемонстрировали, что пембролизумаб позволяет усилить эффективность химиотерапии 1-й линии в том числе при низкой экспрессии PD–L1. Более того, пембролизумаб показал удовлетворительный профиль токсичности даже в комбинации с цитостатиками.

Согласно критериям включения в KEYNOTE-189 принимали участие только пациенты с более благоприятным морфологическим вариантом НМРЛ — аденокарциномой. Еще одно двойное слепое рандомизированное исследование 3-й фазы KEYNOTE-407 показало, что и больные с плоскоклеточным НМРЛ имеют клинический выигрыш от добавления пембролизумаба к химиотерапии в 1-й линии. В нем приняли участие 559 ранее не получавших лечение пациентов с распространенным плоскоклеточным НМРЛ. Они были рандомизированы в 2 группы, в каждой из которых пациенты получали химиотерапию карбоплатином в комбинации с паклитакселом / наб-паклитакселом до 4 циклов. Экспериментальная группа также получала пембролизумаб 200 мг до 35 циклов, а группа контроля — плацебо. По результатам анализа при медиане наблюдения 7,8 месяца было показано, что добавление пембролизумаба к химиотерапии достоверно снижает риск смерти: в группе пембролизумаба медиана ОВ составила 15,9 месяца, в группе плацебо — 11,3 месяца, при этом выигрыш в ОВ, как и в исследовании KEYNOTE-189, не зависел от уровня экспрессии PD–L1 (отношение рисков для пациентов с экспрессией PD–L1 <1 % и ≥1 % 0,61 и 0,65 соответственно). Медиана ВБП оказалась равна 6,4 месяца в группе пембролизумаба по сравнению с 4,8 месяца в группе только химиотерапии. Нежелательные явления 3–4-й ст. одинаково часто встречались в обеих группах: 69,8 % и 68,2 % в экспериментальной и контрольной группе соответственно.

МЕСТО ПЕМБРОЛИЗУМАБА В ТЕРАПИИ НМРЛ В УСЛОВИЯХ РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ В РОССИИ

К сожалению, результаты клинических исследований, проводимых в условиях, приближенных к идеальным, не всегда транслируются в реальную клиническую практику в той степени, в которой нам того хотелось бы. Так происходит даже в тех странах, где они преимущественно проводятся. Однако выявление проблем — необходимый первый шаг на пути к улучшению ситуации. Посредством диалога с аудиторией через интерактивное голосование Валерий Владимирович Бредер смог выделить ключевые слабые места российской онкологической службы в контексте терапии НМРЛ.

На настоящий момент ключевыми факторами для выбора верной тактики лечения распространенного НМРЛ являются морфологическая верификация заболевания и генетическое тестирование опухоли на наличие мишеней для таргетной терапии — мутаций в генах EGFR, BRAF, транслокаций ALK / ROS. По умолчанию молекулярно-генетические исследования у больных метастатической аденокарциномой легкого должны проводиться в 100 % случаев, и, по словам проф. Хохмайра, в Австрии тестирование проходят порядка 95 % пациентов с НМРЛ. Однако в условиях ограниченных материальных и иных ресурсов нашей страны данные исследования до настоящего момента проводились значительно меньшему количеству пациентов. Вероятность обнаружения активирующих мутаций при аденокарциноме легкого составляет не более 25 %, поэтому наряду с молекулярно-генетическим тестированием — как в случае аденокарциномы, так и в случае плоскоклеточного рака легкого — необходимо определение уровня экспрессии PD–L1, что на сегодняшний день является стандартом диагностики как в России, так и за рубежом. В настоящее время определение наличия активирующих мутаций и уровня экспрессии PD–L1 доступно большинству врачей России — либо на базе лабораторий медицинских учреждений, либо через программу Cancergenome.

В зависимости от уровня экспрессии PD–L1 может быть рекомендован тот или иной вариант моноиммунотерапии или иммунотерапии в сочетании с химиотерапией. Среди иммуноонкологических препаратов, одобренных в России, пембролизумаб имеет наиболее широкие показания в 1-й линии терапии пациентов с НМРЛ без активирующих мутаций. При уровне экспрессии PD–L1 ≥1 % пембролизумаб может быть назначен как в монорежиме, так и в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины. Однако, выбирая из этих двух вариантов, монотерапию пембролизумабом следует рекомендовать пациентам с высоким уровнем экспрессии PD–L1 (клинический выигрыш от назначения пембролизумаба у пациентов с PD–L1 ≥50 % был продемонстрирован в подгрупповом анализе исследования KEYNOTE-042). В случае низкой экспрессии PD–L1, при ее отсутствии (PD–L1 <1 % и при неизвестном уровне / невозможности ее определения пембролизумаб в 1-й линии показан в комбинации с химиотерапией. Во второй линии пембролизумаб может быть назначен при уровне экспрессии PD–L1 ≥1 %, однако важно отметить, что применение иммунотерапии в первой линии предпочтительнее, чем в последующих, ввиду более высокой эффективности.

Учитывая, что с этого года иммуноонкологические препараты стали доступны во всех регионах нашей страны, а все утвержденные в мире показания включены в отечественные клинические рекомендации, в России на настоящий момент создаются практические возможности для проведения наиболее эффективного лечения распространенного НМРЛ. Надеемся, что в 2020 году они станут еще шире.