История открытия амилоида начинается с середины XIX в., когда Рудольф Вирхов обнаружил его отложения в тканях. Понадобилось больше ста лет, чтобы понять, что внеклеточные отложения фибрилл амилоида – нерастворимых белков, разрушающих структуры тканей и органов, встречаются при наследственных и приобретенных болезнях. По данным медицинской статистики, сегодня в мире зафиксировано около 8 млн больных амилоидозом, что составляет 1 % в популяции.

Амилоид – гликопротеид, состоящий из фибриллярных и глобулярных белков, соединенных полисахаридами. Известно уже больше 30 белков, способных формировать фибриллы амилоида, например, легкие цепи иммуноглобулинов (AL), тяжелые цепи иммуноглобулинов (AH), транстиретин, сывороточный амилоид А (АА), аполипопротеин A1 и многие другие. При аутопсии тканей человека в возрасте старше 80 лет в 25–36 % случаев выявляются отложения амилоида, причем чаще именно транстиретинового происхождения. Амилоидоз обычно проявляется системным поражением, что делает клинику болезни крайне разнообразной за счет вовлечения разных органов и/или систем.

Диагностика заболевания осложняется отсутствием патогномоничных симптомов при транстиретиновом амилоидозе. Первые клинические проявления транстиретиновой семейной амилоидной полинейропатии (ТТР-САП) приводят пациента к врачам разных специальностей: диарея или запоры – к гастроэнтерологу, нарушения зрения – к офтальмологу, одышка и отеки – к терапевту, снижение либидо – к урологу и андрологу, симптомы карпального канала и чувствительные нарушения в ногах – к неврологу. Разнообразие симптомов и фенотипов болезни может долго вводить врача в заблуждение. Информированность неврологов, кардиологов и врачей общей практики об особенностях клиники ТТР-САП – залог выявления болезни на ранней стадии.

Первое подробное описание ТТР-САП сделано португальцем М.К. Андраде в 1952 г., но позже наличие амилоида было обнаружено в других органах и системах в зависимости от имеющейся мутации. Сегодня выделяют три основных клинических фенотипа: 1) семейную амилоидную (транстиретиновую) полинейропатию (ТТР-САП) — самую частую форму транстиретинового амилоидоза с аутосомно-доминантным типом наследования; 2) семейную амилоидную (транстиретиновую) кардиомиопатию (ТТР-САК) и 3) семейный лептоменингеальный (транстиретиновый) амилоидоз. Считается, что самым распространенным амилоидозом сердца является именно транстиретиновый – у 32 % пациентов с сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса старше 75 лет обнаруживается транстиретиновый амилоид. По словам Клаудио Рапецци, руководителя отделения кардиологии Университета Болоньи, амилоидоз – настоящий хамелеон: до 47 % пациентов с амилоидозом сердца ранее наблюдаются кардиологами по поводу сердечной недостаточности и аритмий. «Многоликость ТТР-САП мешает ранней диагностике и осложняет дальнейшее лечение», – подчеркивает Рапецци.

Сегодня больше всего больных с ТТР-САП зарегистрировано в эндемичных странах – Португалии, Швеции и Японии, а также в неэндемичных регионах – Болгарии, Кипре, Франции, Германии, Италии, Нидерландах, Испании и Турции. В России также начаты активные исследования по выявлению пациентов с наследственным амилоидозом.

Общее число больных по всему миру – около 10 тысяч, однако в связи с неспецифичностью признаков болезни и отсутствием настороженности врачей предполагается, что их число на самом деле значительно больше. Задержка постановки диагноза в среднем составляет 4–7 лет (в отдельных случаях до 10 и более лет), при этом ожидаемая продолжительность жизни от появления первых симптомов без лечения не превышает 10 лет. Часто диагноз устанавливается и лечение назначается, когда пациенты уже стали инвалидами.

Развитие наследственного амилоидоза связано с мутациями в гене TTR на длинном плече 18-й хромосомы, кодирующем структуру транстиретина. Сегодня описано 120 мутаций, число которых постоянно растет. Отсутствие мутации в гене TTR исключает наследственный транстиретиновый амилоидоз, определяя диагноз как амилоидоз «дикого» типа. Диагноз TTР-САП требует обязательного подтверждения по анализу крови с обнаружением мутации гена транстиретина. Бесплатный генетический скрининг по сухому пятну крови сегодня возможен в лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», которой руководит профессор А.В. Поляков.

Еще совсем недавно стандартом лечения ТТР-САП была трансплантация печени. После удаления основного поставщика циркулирующего мутантного транстиретина прогрессирование болезни замедлялось или останавливалось. Однако тяжесть операции и обязательная постоперационная иммуносупрессивная терапия ограничивали число пациентов, способных перенести этот вид лечения. Определенный эффект показан при назначении больным с амилоидозом дифлунизала (анальгетика и антипиретика из группы производных салициловой кислоты), но побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы ограничили его использование в Европе. Все это поставило вопрос о поисках иных способов лечения ТТР-САП.

В 1990-х гг. лаборатория под руководством Дж. Келли активно исследовала способы подавления образования транстиретиновых амилоидных фибрилл и в конечном итоге разработала препарат, который сегодня является единственным средством для лечения ТТР-САП. Химическая структура препарата была опубликована в 2003 г., когда Дж. Келли совместно с С. Линдквист из Массачусетского технологического института и Институтом Уайтхеда основали компанию под названием FoldRx, а в 2010 г. ее приобрела корпорация Pfizer. С появлением на рынке в 2008 г. препарата для лечения ТТР-САП в мире заметно сократилось число случаев трансплантации печени.

Препарат для лечения ТТР-САП, известный как тафамидис, был немедленно одобрен для применения Европейским агентством лекарственных средств (EMA) в ноябре 2011 г., а в Японии – в 2013 г. При этом в 2012 г. FDA отклонило заявку на регистрацию препарата в США и запросило дополнительные клинические испытания, которые ведутся по сей день. В сентябре 2017 г. в Москве на симпозиуме по терапии транстиретинового амилоидоза компания Pfizer представила препарат Виндакель™ (тафамидис), зарегистрированный сегодня в России. Под этим названием препарат также используется в странах Европы, Латинской Америки и в Японии для лечения ТТР-САП. 

Виндакель™ (тафамидис) – результат инновационных разработок за последние 20 лет – единственный препарат для патогенетической терапии и новый стандарт лечения TTР-САП. Это высокоспецифичный стабилизатор транстиретина, замедляющий прогрессирование поражения нервной системы и тельно продлевающий жизнь пациентов. Сегодня в мире лечение получают уже несколько сотен человек.

Действие тафамидиса основано на присоединении к двум тироксинсвязывающим участкам тетрамера транстиретина, что препятствует его распаду на мономеры. Это приводит к замедлению амилоидогенеза и обосновывает применение тафамидиса в качестве средства для замедления прогрессирования транстиретинового амилоидоза, главным образом ТТР-САП. Тафамидис обладает высоким сродством к транстиретину, которое в 1000 раз больше, чем к альбумину. Это объясняет то, что при концентрации альбумина в крови почти в 200 раз выше, чем транстиретина – 600 мкМ и 3,6 мкМ соответственно, тафамидис связывается именно с транстиретином. Препарат выпускается в капсулах и принимается по 20 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

Безусловно, самым важным вопросом является эффективность и безопасность тафамидиса, которая успешно продемонстрирована в 18-месячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 128 пациентов с ТТР-САП на ранних стадиях болезни с мутацией Val30Met из стран Европы и Латинской Америки. В последующем исследование продолжено введением регистрационных форм, с помощью которых в течение года отслеживалось состояние пациентов, получавших препарат. Всем пациентам, прошедшим годовое лечение, было предложено участвовать в расширенном открытом исследовании для оценки долгосрочного эффекта и безопасности тафамидиса в течение 5,5 лет. Показано, что у пациентов, изначально получавших тафамидис, симптомы, оцениваемые по шкале неврологического дефицита в ногах (Neuropathy Impairment Score Lower Limb, NIS-LL), прогрессировали значительно медленнее, чем у получавших в течение первого года плацебо. Это подтверждает гипотезу о том, что чем раньше начато лечение, тем меньший функциональный неврологический дефицит ожидается у пациента. Однако пациенты, перешедшие на прием препарата только через год, тоже показали хорошие результаты: скорость нарастания неврологического дефицита значительно снижалась в течение последующих 4 лет приема лекарственного препарата.

Тафамидис хорошо переносится: незначительные нежелательные эффекты (НЭ) отмечены у 86 (92,5 %) пациентов (чаще всего головная боль – у 24 (25,8 %) больных). Также по одному серьезному НЭ отметил 21 (22,6 %) больной (чаще всего боли в груди – 3 (3,2 %) и сердечная недостаточность – 3 (3,2 %)), и по 2 (2,2 %) пациентов отметили сепсис, инфекции мочевых путей, транзиторные ишемические атаки соответственно. Из всех пациентов с серьезными НЭ только у одного установлена связь именно с приемом препарата. Лечение прекратили всего 4 (4,3 %) пациента. Сегодня все специалисты единодушны во мнении, что TTР-САП – необратимое прогрессирующее заболевание, которое важно диагностировать и начать лечить как можно раньше. Отсутствие своевременного лечения заканчивается инвалидным креслом и в конечном итоге смертью больного в результате вегетативной дисфункции, почечной недостаточности или поражения сердца.