Ленватиниб: расширяя границы возможного

На внеочередном XII съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии им. Н.Н. Трапезникова симпозиум компании «Эйсай» был посвящен представлению и обсуждению новейших данных по эффективности и безопасности таргетного препарата ленватиниб при раке эндометрия, а также метастатическом почечно-клеточном и нерезектабельном гепатоцеллюлярном раке.

Модераторами экспертной дискуссии в рамках данного симпозиума выступили д.м.н. Лариса Владимировна Болотина, заведующая отделением химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена, и д.м.н. Валерий Владимирович Бредер, ведущий научный сотрудник отделения клинических биотехнологий ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ.

Приглашенные эксперты: профессор Доменика Лоруссо, Национальный институт рака (Италия, Милан), профессор Хавьер Пуэнте, директор института онкологии (университет Комплутенсе, Испания, Мадрид) и профессор Арндт Вогель, старший консультант отделения гастроинтестинальных опухолей, гепатологии и эндокринологии медицинской школы Ганновера (Нижняя Саксония, Германия).

КАРДИНАЛЬНАЯ СМЕНА ПАРАДИГМЫ

Модератор симпозиума Л.В. Болотина напомнила присутствующим, что высокоактивный многоцелевой пероральный ингибитор тирозинкиназ ленватиниб показал эффективность как в моно-, так и в комбинированной терапии ряда злокачественных новообразований (ЗНО). Профессор Д. Лоруссо уточнила, что эффективность ленватиниба подтвердилась в клинических исследованиях. Их результаты были представлены в марте на онлайн-конференции Общества онкогинекологии в Аризоне (Society of gynecologic oncology, SGO), прошедшей под эгидой ASCO.

В отличие от многих других ЗНО опции лечения пациенток при раке эндометрия (РЭ) долгое время ограничивались назначением комбинации карбоплатина и паклитаксела, и появление новых инновационных комбинаций стало прорывом в терапии данного заболевания. В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании 3 фазы 309/KEYNOTE 775 сравнивалась эффективность комбинации ленватиниба в дозировке 20 мг 1 раз в сутки с пембролизумабом в дозировке 200 мг в/в 1 раз в 3 нед. и терапии по выбору врача при распространенном раке эндометрия после одного или более режимов системной терапии, большинство из которых включало препараты платины.

Данное исследование продемонстрировало увеличение медианы общей выживаемости до 17,4 месяца на комбинации ленватиниба с пембролизумабом в сравнении с химиотерапией у пациенток в подгруппе с отсутствием микросателлитной нестабильности. Медиана частоты объективного ответа на терапию в группе ленватиниба с пембролизумабом была в 2 раза выше, а медиана длительности ответа — в 1,5 раза выше, чем в группе пациенток, получавших химиотерапию. Комбинация ленватиниба с пембролизумабом продемонстрировала статистически значимое увеличение выживаемости без прогрессирования в сравнении с группой химиотерапии. Преимущество было показано у всех пациенток, получавших комбинацию ленватиниба с пембролизумабом, независимо от возраста, предшествующей лучевой терапии, числа ранее полученных курсов химиотерапии, гистологического подтипа опухоли.

Доктор назвала полученные данные беспрецедентными. По ее мнению, комбинация ленватиниба с пембролизумабом кардиЛенватиниб: расширяя границы возможного нально меняет парадигму лекарственной терапии РЭ. Профиль безопасности комбинации ленватиниба с пембролизумабом профессор Д. Лоруссо охарактеризовала как управляемый при грамотном подходе. Отвечая на вопросы о тактике ведения пациенток, у которых ранее использовалась комбинация паклитаксела и карбоплатина в первой линии терапии РЭ, профессор Лоруссо рекомендовала использовать комбинацию ленватиниба с пембролизумабом, если после окончания курса прошло немного времени, т.к. реиндукция препаратов платины в данных случаях нецелесообразна.

Профессор Х. Пуэнте представил результаты открытого рандомизированного исследования 218 фазы 2 c включением 343 пациентов, в котором сравнивались безопасность и эффективность двух стартовых доз ленватиниба (18 мг и 14 мг один раз в сутки), перорального мультитаргетного ингибитора тирозинкиназ, в комбинации с эверолимусом (5 мг один раз в сутки) у пациентов со светлоклеточным почечно-клеточным раком (ПКР) после антиангиогенной терапии (допускалось предшествующее применение антагонистов PD-1/PD-L1).

По данным исследования, более низкая стартовая доза ленватиниба (14 мг) не достигла порога неменьшей эффективности в сравнении с уже зарегистрированной стартовой дозой (18 мг): показатель частоты объективного ответа (ЧОО) на 24 неделе терапии (ЧООН24), который являлся первичной конечной точкой эффективности, среди пациентов, начавших лечение в дозе 14 мг и 18 мг, составил 32,1 % (95 % ДИ: 24,7–39,4) и 34,8 % (95 % ДИ: 27,3–42,3) соответственно; медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП) — 11,1 мес и 14,7 мес соответственно; медианы общей выживаемости (ОВ) в группе 14 мг — 27 мес, в группе 18 мг — пока не достигнута. При этом частота непереносимых нежелательных явлений, возникших во время лечения (НЯВЛ), степени 2 или любых НЯВЛ степени ≥3 была сходной в группах 14 мг и 18 мг: 82,8 % и 79,6 % (P: 0,4763) соответственно. Комментируя данные результаты, профессор Пуэнте подчеркнул необходимость начинать терапию метастатического ПКР (мПКР) с дозы 18 мг для ленватиниба и использовать редукцию с шагом до 14 мг и 10 мг в случае необходимости: режим полной дозы приводит к существенному увеличению эффективности при сопоставимой токсичности. В случае развития таких НЯ, как пневмонит, мукозит, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, сыпь, стоматит, целесообразно рассмотреть снижение дозы эверолимуса до 5 мг через день.

Кроме этого профессор Пуэнте представил результаты подгруппового анализа, в рамках которого оценивалась эффективность комбинации ленватиниба с эверолимусом во 2–3 линиях лечения мПКР у пациентов с прогрессированием заболевания на фоне иммунотерапии (антагонистов PD-1/PD–L1): медианы ВБП в группе 14мг и 18мг составили 12 мес и 12,9 мес, медиана ОВ — 17 мес и 18 мес соответственно.

Спикер охарактеризовал режим ленватиниб + эверолимус как высокоэффективный, сделав акцент на целесообразности его назначения как пациентам с хорошим ответом на анти-VEGF терапию, так и пациентам с быстрым прогрессированием, с первично-рефратктерной опухолью, а также больным с выраженной симптоматикой, высокой опухолевой нагрузкой, в ситуациях, когда необходимо получить быстрый ответ на лечение: по данным регистрационного исследования 205, медиана ВБП в группе пациентов, получавших комбинацию во 2-й линии мПКР после анти-VEGF терапии, составила 14,6 мес, ЧОО — 43 %, медиана времени до достижения объективного ответа — 1,9 мес, медиана ОВ — 25,5 мес.

Учитывая активное внедрение в клиническую практику комбинированных режимов, профессор Пуэнте отметил важность разработки клинических рекомендаций по управлению нежелательными явлениями при использовании комбинаций ингибиторов VEGF и mTOR у пациентов с мПКР.

РАСШИРЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТЕЙ МОНОТЕРАПИИ ЛЕНВАТИНИБОМ ПРИ НЕОПЕРАБЕЛЬНОМ ГЦР

Профессор А. Вогель представил новые данные post-hoc анализа эффективности ленватиниба в сравнении с сорафенибом в рамках терапии нерезектабельного гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) у пациентов, чья функция печени по классификации Чайлда — Пью снизилась до класса В в рамках исследования III фазы REFLECT Study (Phase III). Результаты были доложены на Международном онкологическом конгрессе ASCO GI 2021 в январе текущего года. Спикер напомнил о многолетнем отсутствии эффективных опций в терапии нерезектабельного ГЦР, о том, что по результатам исследования REFLECT ленватиниб был назван первым препаратом, показавшим сопоставимую эффективность по сравнению с сорафенибом, и о необходимости учитывать наличие цирроза печени (ЦП) у ряда пациентов с ГЦР. Большинство опубликованных исследований препаратов для лечения ГЦР проведены с участием пациентов со степенью тяжести цирроза печени А по Чайлду — Пью. Поэтому анализ подгрупп исследования REFLECT с фокусом на пациентов, которые при включении в исследования находились в классе А по Чайлду — Пью, но постепенно (в течение 8 недель) перешли в класс В, представляет большой интерес. Ведь выбор терапии для них резко ограничен. Исследование REFLECT показало, что пациенты с нарушением функции печени, отнесенные к классу В по Чайлду — Пью, которые продолжили терапию ленватинибом, получили эффект от лечения, как и пациенты с менее тяжелыми нарушениями функции печени, распределенные в подгруппу А по той же классификации. Частота частичных ответов в подгруппах А и В по Чайлду — Пью достигала 40,4 % и 28,3 %, а стабилизация заболевания наблюдалась у 34,4 % и 28,3 % пациентов соответственно. Профессор Вогель охарактеризовал почти 30-процентный частичный ответ на терапию ленватинибом у пациентов из подгруппы В по Чайлду — Пью как феноменальный и убедительно доказывающий, что ленватиниб эффективен не только у больных с не столь значительными нарушениями функции печени, укладывающимися в рамки класса А по Чайлду — Пью, но и у пациентов с более тяжелым поражением печени, которые перешли в подгруппу В. У больных со значительным ухудшением функции печени, классифицируемым как подгруппа В по Чайлду — Пью, терапию первой линии ленватинибом теперь можно продолжать, рассчитывая на высокую частоту ответа пациентов. При ГЦР ухудшения функции печени можно ожидать в любой момент, это требует корректировки сопутствующей терапии, поэтому вести таких пациентов должна мультидисциплинарная команда при непрерывном мониторинге показателей функции данного органа.

Многие пациенты оказываются в поле зрения врачей уже на этапе распространенного ГЦР с ухудшением функции печени класса В по Чайлду — Пью. Профессор Вогель привел пример из своей клинической практики: мужчина 68 лет с гепатитом С и ГЦР с метастатическим поражением легких, но хорошим функциональным статусом (ECOG 1), которому при первичном обращении был выставлен диагноз «цирроз печени, функциональный класс В по Чайлду — Пью», признаки печеночной энцефалопатии отсутствовали. Через 2 недели лечения ленватинибом у пациента появились четкие признаки энцефалопатии, которая была связана с патологическим портосистемным шунтированием. Нужно ли было продолжать терапию? Спикер уверен: да, безусловно. На фоне временного снижения дозы ленватиниба и сопутствующего лечения энцефалопатию удалось быстро купировать без повторных эпизодов ее развития при последующем наблюдении. Профессор Вогель подчеркнул, что перед началом лечения ГЦР нужно выявить портальную гипертензию и наличие портального шунтирования для прогнозирования возможного развития печеночной энцефалопатии, начинать терапию ленватинибом с более низких доз «под прикрытием» с последующей эскалацией при хорошей переносимости препарата и тщательно наблюдать за пациентом в динамике с контролем клинического состояния и лабораторных показателей. Необходимость лечения противовирусными препаратами на фоне терапии ленватинибом при наличии гепатита С у пациентов с ГЦР спикер счел сомнительной ввиду отсутствия достаточных доказательств.

В завершение симпозиума его модератор В.В. Бредер представил данные, доказывающие расширение возможностей монотерапии ленватинибом у пациентов с ГЦР с внутрипеченочным распространением опухолевого процесса. Ввиду гетерогенности популяции прогноз во многом зависит от стадии BCLC и прогноза по HAP-score. В 2019 году японские авторы сравнили эффективность назначения ленватиниба и химиоэмболизации (ТАХЭ) у пациентов с ГЦР BCLC B2. Было показано, что у пациентов, получавших ленватиниб, функция печени не ухудшалась по сравнению с теми, кому проводилась ТАХЭ. Балл ALBI при приеме ленватиниба сохранялся на стабильном уровне. При этом частота объективного ответа по mRECIST для ленватиниба оказалась гораздо выше — 73,3 % по сравнению с 33,3 % при ТАХЭ, медиана выживаемости без прогрессирования составляла 16 мес и 3 мес соответственно, медиана общей выживаемости на фоне терапии ленватинибом — 37,9 мес по сравнению с 21,3 мес при ТАХЭ. Также В.В. Бредер сослался на один из докладов на ASCO 2021, где сравнивалась эффективность назначения ленватиниба до и после ТАХЭ и оказалось, что более раннее применение препарата было более перспективным с точки зрения медианы выживаемости до прогрессирования. С учетом этих данных спикер заключил, что считает доказанной целесообразность рассмотрения ленватиниба как эффективной опции первой линии терапии у пациентов с BCLC В, находящихся за рамками «7 критериев ортотопической трансплантации печени».

Таким образом, монотерапия ленватинибом в 1-й линии нерезектабельного ГЦР является эффективной лекарственной опцией, действенность которой доказана как в клинических исследованиях, так и в реальной клинической практике. Дальнейшее изучение действия ленватиниба при ГЦР позволило пациентам с нарушением функции печени класса В по Чайлду — Пью получать эффективное лечение.

Подготовила к. м. н. Екатерина Демьяновская

Онкология Сегодня № 2, 2021