Междисциплинарные технологии в неонатальной онкологии

Неонатальная онкология является малоизученной областью современной онкологии, где переплетены внутриутробный инцидент в индукции опухоли, материнский и детский микрохимеризм, постнатальная эволюция опухоли, генетика, биология развития, иммунологические взаимоотношения матери и ребенка, функциональная педиатрия, вопросы комплексной реабилитации после высокоинтенсивной терапии. Ни в одной области детской онкологии нет столь прочной и очевидной связи между всеми указанными дисциплинами.

В антенатальном периоде и в течение первого года жизни встречаются почти все виды злокачественных новообразований (ЗНО), диагностируемые у более старших детей. Различия состоят в частоте встречаемости тех или иных нозологических форм, гистологических вариантах ЗНО у детей в данной группе, биологическом поведении опухолей, клиническом течении заболеваний, диагностических подходах, тактике лечения и последующей реабилитации.

Причинами различий называют особенности роста и развития плода и новорожденного, в частности быструю пролиферацию клеток, низкую мутационную нагрузку опухоли. Высокая пролиферативная активность значительного массива незрелой ткани является дополнительным фактором развития ЗНО (например, при гепатобластоме).

Известно, что одинаковая генетическая аберрация у детей первых месяцев жизни может приводить к фенотипически различным видам опухоли — например, транслокация t (12;15), ETV6/NTRK3 встречается как при мезобластной нефроме, так и при инфантильной фибросаркоме. При этом гистологическая картина данных новообразований выглядит одинаково, и, по сути, заболевания различаются лишь по локализации опухоли. В то же время эти нозологические формы отличаются не только локализацией, но и характером биологического поведения и исходами.

ОСОБЕННОСТИ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ЗНО У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ

В данной возрастной группе имеются отличия в структуре заболеваемости ЗНО. На первое место выходят болезни, относящиеся к истинно эмбриональным опухолям. Наиболее частые опухоли: тератома и нейробластома, саркомы мягких тканей, лейкозы, опухоли почек, опухоли центральной нервной системы (ЦНС). При этом в ходе первого года жизни структура заболеваемости изменяется по месяцам. Так, нейробластома в структуре заболеваемости ЗНО у детей от 0 до 14 лет составляет 8 % случаев, в возрасте от 0 до 12 мес — 27 % случаев, а у новорожденных — 54 %. Кроме вышеуказанных различий имеются паттерны биологического поведения опухоли, не встречающиеся в старшем возрасте. К ним можно отнести феномен спонтанной регрессии и феномен дозревания, которые наиболее часто встречаются у пациентов с нейрогенными ЗНО.

В наших исследованиях было также показано, что в группе детей с врожденными аномалиями развития риск возникновения ЗНО существенно превышает таковой у здоровых. Вероятностные различия постепенно уменьшаются, полностью нивелируясь к 3-летнему возрасту. Таким образом, они напрямую связаны с риском развития эмбриональных опухолей, которыми заболевают дети в указанных возрастных группах.

Терапевтическая тактика у новорожденных и детей первого года жизни принципиально отличается от тактики лечения в старшем возрасте. Диагностические пункции и биопсии солидных опухолей проводятся под наркозом с помощью микроинструментов и малоинвазивной эндоскопической техники. Поскольку опухолевый процесс часто захватывает смежные области, хирургия требует междисциплинарного подхода с привлечением представителей различных субспециальностей, владеющих техникой микрососудистых, эндоскопических, пластических, челюстно-лицевых, офтальмологических, нейрохирургических и других вмешательств.

Проведение интенсивной полихимиотерапии (ПХТ) у детей в раннем возрасте имеет целый ряд рисков и осложнений, которые связаны с влиянием высокотоксичных веществ на развивающийся организм. Наши представления о том, что происходит с миграцией клеточных масс у новорожденных, претерпевают существенные изменения. В недавно опубликованных исследованиях было показано, что в первые месяцы жизни происходит активное развитие лобных долей головного мозга. Механизм этого заключается в активной миграции нейронов вдоль боковых желудочков и кровеносных сосудов в передний мозг. Нарушение такой миграции приводит к существенным изменениям в нейрокогнитивном развитии человека. Крупных исследований о влиянии высокотоксичных веществ на формирование ЦНС проведено не было, что связано как с малочисленностью групп пациентов с ЗНО раннего возраста в целом, так и с отсутствием разработанных методик онтогенетической реабилитации для данной возрастной группы.

Мы уделяем все большее внимание синдромам, предрасполагающим к развитию ЗНО у детей, генетическому и семейному консультированию. Известно, что патогенетические мутации у детей и подростков с ЗНО встречаются в 8,5 % случаев (для сравнения — 1,1 % в популяции). Наиболее частые из них: TP53, APC, BRCA2, NF1, PMS2, RB1, RUNX1. Так, у пациентов со злокачественной рабдоидной опухолью вероятность генетического события (мутация гена SMARCB1) составляет 60 %, а у страдающих плевропульмональной бластомой мутация гена DICER1 вероятна в 70 % случаев. Существенно реже при гепатобластоме встречается мутация гена APC (5–10 %); у пациентов с нефробластомой мутация гена WT1 регистрируется в 5–10 % случаев болезни. В случае обнаружения подобных мутаций нам удается более точно прогнозировать характер течения заболевания, в том числе охарактеризовать долгосрочный прогноз. Уже сегодня известно, что существует целый ряд болезней, обусловленных мутацией гена DICER1 (DICER1-синдром). Потенциально возможно рассматривать мутировавший ген как мишень для таргетной терапии, и в настоящее время ведется активный поиск таких препаратов.

Кроме этого, известна группа заболеваний, имеющих как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный тип наследования, в структуре которых наблюдается высокий риск развития ЗНО. Например, при симптомокомплексе WAGR (связан с делецией 11р13), проявляющемся аниридией, аномалиями мочеполовой системы, умственной отсталостью, риск развития нефробластомы составляет 50 %. Высок риск возникновения нефро- и гепатобластомы у пациентов, страдающих синдромом Беквита — Видемана и целым рядом других патологических состояний. Таким образом, мы выделяем данных больных как входящих в группы риска по развитию ЗНО и считаем необходимыми разработку и внедрение в практику системы динамического наблюдения за этим контингентом.

ПРИНЦИПЫ НАБЛЮДЕНИЯ ДЕТЕЙ С ЗНО

Основным научно-организационным направлением, способным создать систему контроля детского рака в России, в частности у детей первого года жизни, является создание популяционного канцер-регистра, основанного на морфологической верификации опухоли (де-факто национальный референс-центр организован и начал работу с субъектами Российской Федерации). В этом случае удастся добиться качественной диагностики ЗНО у детей, мониторинга лечебного процесса, проведения многоцентровых исследований по оптимизации терапии детей неонатального возраста и их своевременной онтогенетической реабилитации.

Один из примеров эффективного межклинического взаимодействия в лечении ЗНО детей первого года жизни — мультицентровый научный проект по диагностике и терапии младенческих лейкозов (руководитель к. м. н. Фечина Л. Г.). В исследовании участвуют 23 клиники Российской Федерации и 2 — Республики Беларусь. С 2006 года в мультицентровом исследовании зарегистрированы 139 пациентов (примерно 15 в год). Достигнуты показатели выживаемости, не уступающие таковым в крупных международных исследованиях. Так, общая выживаемость (ОВ) составила 53 %, а бессобытийная (БСВ) — 48 % при медиане наблюдения 5,9 лет. Научный протокол данного проекта является оригинальным и широко цитируется в мировой литературе. Он продемонстрировал выполнимость, хорошую воспроизводимость и невысокую токсичность в клиникахучастницах. Результаты протокола признаны международным медицинским сообществом, а в России коллективу авторов присуждена премия «Призвание».

ОПЫТ ЦЕНТРА НЕОНАТАЛЬНОЙ ОНКОЛОГИИ

Мы провели анализ ЗНО у 381 ребенка на протяжении 5 лет. При распределении пациентов по полу мальчиков было 193 (50,7 %), девочек — 188 (49,3 %). Медиана возраста на момент первых клинических признаков составляла 1,7 мес (min 0,03; max 12,0), возрастная медиана на момент постановки диагноза — 4,2 мес (min 0,07; max 12,6); 65 % пациентов составляли дети первых 6 мес жизни. В структуре заболеваемости преобладала нейробластома (более 62 % случаев); примерно с одинаковой частотой встречались саркомы мягких тканей, нефро- и гепатобластома, чуть реже — злокачественная рабдоидная опухоль (6 %), что связано с положительной селекцией пациентов данной группы тяжелых заболеваний.

Среди других ЗНО у детей первого года жизни выделены две нозологические формы, требующие разного подхода к терапии. Это гепатобластома и злокачественная рабдоидная опухоль. Если при гепатобластоме мы использовали принцип деэскалационного лечения (монотерапия цисплатином), то по отношению к пациентам с рабдоидными опухолями, напротив, применяется принцип эскалации терапии с оптимизированным таймингом ее проведения.

В группе гепатобластомы были зарегистрированы 30 детей: 17 девочек (56,7 %) и 13 мальчиков (43,3 %). Медиана возраста на момент первых клинических признаков была равной 1,0 мес (min 0,03; max 11,2), на момент постановки диагноза — 7,9 (min 0,3; max 11,7). При распределении детей в зависимости от возраста на момент диагностики большинству из них (33,3 %) диагноз установлен в возрасте 10–12 мес жизни, 30 % в возрасте 0–3 мес, 23,3 % в 4–6 мес и 13,4 % — в 7–9 мес. При распределении в зависимости от стадии по PRETEXT 12 пациентов (40 %) стадированы как PRETEXT II, 8 (26,7 %) — PRETEXT I, 7 (23,3 %) — PRETEXT III и 3 (10 %) — PRETEXT IV. Наконец, 6,7 % пациентов составили группу стандартного риска и 23,3 % — высокого риска.

Группа пациентов со злокачественной рабдоидной опухолью включала 18 детей. Медиана возраста на момент первых клинических признаков равнялась 1,7 мес (min 0,03; max 9,4), а на момент диагностики — 4,2 (min 0,43; max 15,0). При распределении пациентов в зависимости от возраста на момент постановки диагноза большинство из них (39 %) составили возрастную группу 0–3 мес жизни, 28 % — группу 3–6 мес, 17 % — 6–9 мес, 11 % — старше 12 мес и 6 % пациентов вошли в группу 9–12 мес. При распределении в зависимости от локализаций первичной опухоли у большинства пациентов (39 %) первичная опухоль локализовалась в мягких тканях, у 33 % — в почке, у 17 % — в печени, у 6 % — в области малого таза и у 5 % — в заднем средостении.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В отношении самой частой опухоли у детей первого года жизни — нейробластомы (НБ) — нами продемонстрированы результаты, соответствующие международным стандартам терапевтической эффективности. Основную проблему составляло лечение пациентов с 4S стадией болезни, имеющих жизнеугрожающие симптомы (ЖУС). Это наиболее сложная задача, требующая применения всех возможных видов вмешательств (ПХТ, хирургия, лучевая терапия).

В анализ результатов терапии пациентов с 4S стадией НБ включен 61 пациент с длительным периодом наблюдения. Медиана возраста составила 2,9 мес при разбросе 0,2–8,7 мес. При гендерном распределении соотношение мальчики/девочки составило 1,7/1. Анализ распределения по локализации первичной опухоли показал, что наиболее часто поражались надпочечники — 46 случаев (75,4 %), при этом у 19 пациентов (31,2 %) диагностировано их билатеральное вовлечение. Амплификация гена MYCN выявлена у 5 пациентов (8,25 %) с 4S стадией. Другие сегментарные молекулярногенетические нарушения выявлялись у 5 пациентов (8,2 %): в 3 случаях (4,92 %) диагностирована аберрация 1р, а в 2 (3,28 %) — делеция 11q.

Пять пациентов с выявленной амплификацией гена MYCN получали терапию для группы высокого риска. В группу наблюдения вошли 56 пациентов (91,8 %). ЖУС выявлены у 24 больных (42,9 %), при этом в 19 случаях (79,2 %) они были обусловлены массивной гепатомегалией, в 5 (20,8 %) — размерами первичной опухоли. В 14 случаях (58,3 %) на первом этапе проводилась ПХТ, в 10 (41,7 %) выполнена инициальная операция: у 6 пациентов (60 %) в объеме наложения декомпрессионной лапаростомы, у 3 (30 %) в объеме макроскопически радикального удаления опухоли, у 1 (10 %) — макроскопически нерадикального ее удаления.

Наиболее грозным осложнением 4S стадии НБ является массивная гепатомегалия, которая у ряда пациентов может приводить к развитию абдоминального компартментсиндрома (АКС) и в дальнейшем — к синдрому полиорганной недостаточности (СПОН) вплоть до гибели пациента. Анализ собственных данных продемонстрировал, что у 9 (47,4 %) из 19 пациентов с массивной гепатомегалией ПХТ была достаточной для контроля симптомов. При этом ни в одном случае не потребовалось хирургическое вмешательство для удаления первичной опухоли, 6 больным (66,7 %) была наложена декомпрессионная лапаростома. В 5 случаях (26,3 %) помимо ПХТ для контроля над опухолевой пролиферацией потребовалось проведение локальной лучевой терапии (ЛТ) на область печени. Трое детей из данной группы также были прооперированы. Медиана количества курсов ПХТ составила 2 (разброс 1–3). Необходимо подчеркнуть, что тяжесть состояния пациентов с массивной гепатомегалией и АКС обусловила необходимость проведения лечения в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в 6 случаях (25 %).

Таким образом, проведение ограниченного числа курсов ПХТ было достаточным для контроля симптомов, обусловленных органомегалией, у 47,4 % больных, а в сочетании с низкими дозами ЛТ — у 26,3 %.

В группе пациентов без наличия ЖУС 9 больных (28,1 %) изначально оставлены под динамическим наблюдением. При этом у 4 из них не отмечено прогрессирования опухолевого процесса; в 1 случае (11,1 %) у ребенка в возрасте 3 мес проведена плановая отсроченная операция. У 5 детей (55,6 %) отмечена прогрессия, потребовавшая специального лечения.

Медиана наблюдения за пациентами с 4S стадией без наличия амплификации гена MYCN составила 22,1 мес при разбросе 1,5–73,1. Живы 52 пациента, 4 больных погибли (2 от инфекционных осложнений после курса ПХТ, 2 — от рефрактерного течения болезни, сопровождавшегося массивной гепатомегалией). Показатель БСВ составил 61,3 %, а ОВ — 92,2 % (рис. 1).

В целом полученные результаты свидетельствуют о возможности достижения высоких показателей ОВ у пациентов с 4S стадией НБ при дифференцированном терапевтическом подходе в зависимости от наличия или отсутствия ЖУС и причин, приведших к их развитию. При этом необходимо отметить, что у пациентов с ЖУС на фоне органомегалии и отсутствием адекватного ответа на терапию 1-й линии могут потребоваться дополнительные терапевтические вмешательства для коррекции АКС.

При анализе результатов лечения пациентов с гепатобластомой были получены следующие данные. БСВ пациентов группы высокого риска составила 68,6 %, а ОВ — 85,7 %. В группе стандартного риска эти показатели были равны 91,7 и 100 % соответственно. 23 ребенка отнесены к стандартной группе риска, и всем им проводилась монотерапия препаратом платины с увеличенным интервалом между введениями. Все пациенты живы без признаков болезни. Медиана наблюдения составила 25,2 мес (рис. 2).

Все пациенты с ЗНО получали терапию по протоколу Euro Hub. С учетом быстропрогрессирующего течения заболевания большая часть больных поступала в стационар с продвинутыми стадиями. Выживаемость данной группы пациентов была невысока и не превышала 25 % (рис. 3). Синдром, предрасполагающий к развитию злокачественной рабдоидной опухоли (Rhabdoid tumor predisposition syndrome 1 (RTPS1)), выявлен у 3 детей. Выявленные (методом PCR) герминальные мутации (с. 669_670del (p. C223*), c. 157 C→T (p. R53*), с. 843 G→A (p. W281*)) являются оригинальными и описаны впервые. Нами проводятся дальнейшие исследования в области этой нозологической формы.

Редкие, суперорфанные заболевания у детей первого года жизни требуют объединения таких больных в крупные исследовательские группы, т. е. международной кооперации. Это позволит включить новые нозологические формы в подготавливаемое ВОЗ издание МКБ 11-го пересмотра и разработать персонифицированную терапию для редких ЗНО у детей данной возрастной группы.