Многогранный мир эндокринопатий через призму пандемии COVID‑19

Поговорим о принципах ведения пациентов с наиболее распространенными эндокринными заболеваниями в период пандемии и особенностях лечения таких больных при подтверждении коронавирусной инфекции. А еще о том, что необходимо предпринимать для их безопасности в глобально угрожающей ситуации и как обеспечить непрерывность и доступность эндокринной помощи.

ЭПОХА ХАОСА

В 2020 году мир вступил в эпоху бедствий и хаоса из-за коронавирусной болезни 2019 года (COVID‑19). Объявленная ВОЗ глобальная пандемия затронула по всему миру миллионы пациентов с эндокринными, столь разносторонними и многосимптомными заболеваниями. Все они столкнулись не только с высоким риском развития осложнений на фоне СOVID‑19, но и с простыми вопросами, касающимися изоляционного и предостерегающего режима: что делать? как контролировать? как лечить, если?..

БЕДА НЕ ПРИХОДИТ ОДНА

Информационные справочные материалы, распространяющиеся на просторах интернета, были доступны далеко не всегда и всем. А вопросы с течением времени появлялись не только у пациентов, но и у врачей общей практики, терапевтов, к которым больные обращались в амбулаторном режиме, у врачей госпитального профиля, лечивших наших пациентов в условиях «красной зоны».

Почти сразу наиболее актуальной темой обсуждения стала высокая ассоциированность риска развития сосудистых и респираторных осложнений COVID‑19 и сахарного диабета (СД). Но после прямого эфира на тему «Сахарный диабет и COVID‑19» в одном из социальных пространств дополнительные вопросы со стороны пациентов были отнюдь не диабетическими. Стало очевидно, что изоляционный режим и ограничение доступа к специалистам спровоцировали информационный вакуум для пациентов эндокринного профиля.

COVID‑19 неравномерно и хаотично поражает людей с различными эндокринными заболеваниями, в ряде случаев подвергая их повышенному риску развития тяжелых осложнений. Один из важных моментов в лечении пациентов на фоне коронавирусной инфекции (КИ) — информированность врача о текущем эндокринном заболевании. И если СД диагностируется фактически сразу на этапе первичного осмотра, то информация о наличии других эндокринопатий уточняется крайне редко. Особенно если пациенты поступают в стационар с угнетенным сознанием.

СТРАШНО СЛАДКО

Ассоциированность СД, артериальной гипертонии (АГ), ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) с высоким риском развития осложнений COVID‑19 давно не вызывает сомнений и неоднократно подтверждена клинически во всех странах мира. Сочетание СД, ожирения и АГ обусловливает троекратный риск летального исхода на фоне инфицирования COVID‑19. Особенности ведения пациентов с СД в условиях коронавирусной пандемии были подробно рассмотрены во втором номере нашей газеты.

В дополнение к уже сказанному все более актуальным становится вопрос отдаленных последствий перенесенной инфекции. По результатам наблюдательных исследований, через 12 лет после заболевания SARS- CoV были выявлены нарушения углеводного обмена у 60 %, дислипидемия — у 68 % и сердечно-сосудистые нарушения — у 44 % пациентов. Сейчас широко обсуждается вопрос о новых случаях СД после перенесенного COVID‑19 в связи с высокой экспрессией рецепторов АПФ в клетках поджелудочной железы, что опосредует в дальнейшем абсолютный дефицит инсулина. Поэтому необходимо проводить скрининг нарушений углеводного обмена после КИ и в отдаленном периоде.

Помимо СД, к глобальным проблемам современности относится ожирение. Оно зафиксировано у 48,3 % пациентов, госпитализированных с коронавирусом. Ожирение и СД являются сочетанным фактором риска развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) на фоне хронического цитокинового воспаления. Более того, ожирение независимо связано с более высоким риском тромбоза, что особенно актуально, поскольку у больных COVID‑19 повышена предрасположенность к гиперкоагуляционному синдрому. В связи с этим ожирение было отнесено к независимым факторам риска развития тяжелой формы COVID‑19.

ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА: ЛЕЧИТЬ НЕЛЬЗЯ НАБЛЮДАТЬ

Пациенты с заболеваниями щитовидной железы (ЩЖ) — самая распространенная группа больных, наблюдаемых эндокринологами. В простом дифференцированном подходе к болезням ЩЖ можно выделить заболевания с нарушением функционального статуса и с измененной структурой ЩЖ. Особенности ведения пациентов зависят от конкретного заболевания и его текущего статуса.

ГИПОТИРЕОЗ И ТИРЕОТОКСИКОЗ: ВЛИЯНИЕ COVID‑19 НА ФУНКЦИЮ ЩЖ

1. Наиболее часто встречающимися заболеваниями ЩЖ остаются гипотиреоз на фоне аутоиммунного тиреоидита и диффузный токсический зоб. Нет никаких доказательств, что пациенты с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ подвергаются большему риску заражения COVID‑19 или более серьезному течению этой инфекции.
   
   
2. Пациенты с гипотиреозом, постоянно принимающие левотироксин, не подвержены дополнительному риску КИ. Прерывание заместительной терапии левотироксином натрия недопустимо: лечение должно продолжаться и в стационаре, и в ОРИТ при сочетании гипотиреоза и COVID‑19. Любое «слепое» изменение дозы терапии может привести к изменению основного обмена и ложным интерпретациям клиники вирусного заболевания. Пациентам следует иметь запас лекарственных препаратов на случай возможного изоляционного режима.
   
   
3. Многих больных волновал вопрос запланированного контроля гормонов на фоне терапии. Контроль ТТГ можно перенести на время изоляционного режима, так как дополнительные несколько недель не внесут значимого изменения в состояние организма, но позволят уменьшить риск заражения.
   
   
4. С пациентами, принимающими тиамазол или пропилтиоурацил, все иначе. К редким побочным эффектам приема антитиреоидных препаратов относится агранулоцитоз (0,2–0,5 % случаев). При этом могут появиться жар и (или) боль в горле, что требуется прекращения терапии и контроля общего клинического анализа крови. Поскольку лихорадка и боль в горле также могут быть симптомами COVID‑19, пациенты должны быть информированы о возможности подобного состояния. В первую очередь это касается тех, кто только начал терапию и принимает более 15 мг тиамазола в сутки (доза максимального риска развития агранулоцитоза). Пациент в любом случае должен прекратить прием препаратов и обратиться за медицинской помощью для проведения обследования как в случае агранулоцитоза, так и в случае инфицирования COVID‑19. Совместное назначение тиреостатиков и парацетамола увеличивает риск нейтропении. Отменять тиреостатики следует при количестве нейтрофилов менее 1,0 × 109/л. Лимфопения, характерная для COVID‑19, — не показание для отмены тиреостатиков. При отсутствии возможности определения нейтрофилов пациенту рекомендуют прекратить прием тиреостатиков на неделю и, если симптомы регрессировали, возобновить лечение. При ухудшении состояния необходима госпитализация
   
   
5. Если пациент с гипертиреозом инфицирован СOVID‑19, фундаментом тактики ведения становится продолжение терапии антитиреоидными препаратами. Неконтролируемый (плохо контролируемый) тиреотоксикоз может увеличить риск тиреотоксического криза и сердечной недостаточности. При легкой и среднетяжелой формах КИ возможно продолжение терапии в обычном режиме. Тяжелое течение COVID‑19 при респираторной поддержке в условиях ОРИТ требует введения антитиреоидных препаратов через назогастральный зонд, с помощью клизм или суппозиториев. Также имеются данные о приготовлении растворов для внутривенного введения путем добавления тиамазола в физраствор (пропилтиоурацил в нем нерастворим).
   
   
6. Острое и агрессивное воспаление по-разному влияют на функциональный статус ЩЖ. В основном это связано с периферическим метаболизмом гормонов на фоне изменений функциональной активности дейодиназ. При снижении активности дейодиназы первого типа под влиянием циркулирующих цитокинов, эндогенных свободных жирных кислот и различных лекарственных препаратов (например, стероидных гормонов) происходит замедление конверсии Т4 в Т3. Повышенный катаболизм Т3 в периферических тканях может происходить из-за повышенной активности дейодиназы третьего типа. Нарушение периферического действия гормонов ЩЖ приводит к развитию синдрома низкого Т3 или так называемого синдрома эутиреоидной патологии — это изменение уровня гормонов, которое вызвано тяжелым состоянием пациента и (или) его лечением и не имеет клинического значения.
   
   
7. Оценка функции ЩЖ у больных с COVID‑19, находящихся в отделении интенсивной терапии, может проводиться только в случае серьезнейших клинических подозрений на патологию, угрожающую жизни. При обоснованном подозрении на эти состояния должен быть оценен только ТТГ и трактовка полученных результатов должна проводиться с учетом возможного риска развития синдрома эутиреоидной патологии с дистанционным привлечением эндокринолога.
   
   
8. Учитывая известную связь подострого тиреоидита с предшествующими вирусными инфекциями, нельзя исключить единичные случаи его манифестации на фоне инфицирования SARS-CoV-2.

ЗАБОЛЕВАНИЯ С МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ИЗМЕНЕНИЯМИ ТКАНИ ЩЖ

В случае изоляционного режима пациентам с узловым (многоузловым) зобом ЩЖ, ожидающим проведения тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ), можно отложить ее, если по результатам УЗИ не выявляется высокий риск злокачественного потенциала узла.

90 % случайно выявленных узлов ЩЖ являются доброкачественными, а среди злокачественных 90 % составляют высокодифференцированные раки, имеющие благоприятный прогноз. Задержка выявления таких раков на 3–6 месяцев принципиально не меняет качество жизни пациента. При выявлении высокодифференцированного рака ЩЖ даже с поражением регионарных лимфатических узлов допускается перенос операции на несколько месяцев до благоприятной эпидобстановки конкретного региона. Исключение составляют большие опухоли, нарушающие дыхание и глотание, а также агрессивные формы рака, требующие безотлагательной операции.

При росте метастазов ситуация переоценивается в сторону более срочного оперативного лечения.

При выявлении низкодифференцированного или медуллярного рака ЩЖ пациент должен быть прооперирован незамедлительно. Лечение осуществляется в специализированном стационаре после проведения ПЦР‑теста на COVID‑19. При выявлении COVID‑19 в процессе госпитализации решение об операции откладывается на время элиминации вируса, и сегодня нет возможности обозначить безопасные сроки такого алгоритма.

При подозрении на медуллярный рак ЩЖ в условиях пандемии необходимо определение уровня кальцитонина. Если он превышает 100 пг/мл, это абсолютное показание к операции без проведения ТАБ. При кальцитонине более 10 пг/мл ТАБ выполняется в кратчайшие сроки.

Плановые операции на ЩЖ, в том числе по поводу диффузного токсического зоба, могут быть отсрочены до нормализации эпидемиологической ситуации в конкретном регионе.

Терапию радиоактивным йодом, показанную пациентам с раком ЩЖ в послеоперационном периоде, можно перенести на 6 месяцев и более без риска рецидива или неблагоприятного течения заболевания. Важно предупредить больных, что задержка лечения на несколько месяцев допустима в сложившейся ситуации и более безопасна, чем риск заражения COVID‑19. Супрессивную терапию левотироксином следует продолжать.

Пациентам с редкими формами злокачественных опухолей ЩЖ, получающим ингибиторы тирозинкиназы, следует дистанционно связываться (с применением телемедицины) со своим врачом для контроля за лечением. В настоящее время какой-либо информации об этих редких ситуациях, заставляющей как-то особо выделять эти группы больных, нет. Однако следует помнить о риске развития гипофизитов и адреналитов на фоне приема данной терапии, а соответственно и о рисках развития гипокортицизма. Инфицирование COVID‑19 может спровоцировать прогрессирование клиники гипокортицизма и нарушения гемодинамики.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ: ГЛАВНОЕ — БАЛАНС
Надпочечниковая недостаточность

Пока еще нет доказательств того, что пациенты с первичной и вторичной надпочечниковой недостаточностью (НН) подвергаются особенно высокому риску заражения COVID‑19. Тем не менее мы должны помнить, что у больных с первичной НН нарушен врожденный иммунный ответ, что потенциально ставит под угрозу механизмы противовирусной иммунной защиты и повышает восприимчивость пациентов к любым респираторным вирусным инфекциям. Именно инфекция является провоцирующим фактором для развития острой надпочечниковой недостаточности, нередко заканчивающейся летальным исходом. Любой инфекционный процесс вызывает воспалительный опосредованный цитокинами ответ, который требует увеличения дозы глюкокортикоидов (ГК). Поэтому правила «больничных дней» для пациентов с НН должны соблюдаться при проявлениях любого острого респираторного вирусного заболевания.

Для пациентов с НН применим четкий алгоритм действий как со стороны пациента, так и врача в условиях COVID‑19.

Профилактика
Для неспецифической первичной профилактики следует соблюдать общепопуляционные правила и продолжать подобранную терапию гипокортицизма.

Пациенты должны иметь достаточный запас ГК и флудрокортизона, чтобы иметь возможность манипулировать дозой по правилам «больничных дней», а также в случае возобновления изоляционного режима.

Запрещены любая отмена или снижение дозы ГК без дополнительной консультации с врачом.

Лечение
Пациентам с бессимптомным течением COVID‑19 коррекция дозы ГК терапии может не потребоваться.

В случае легкого течения COVID‑19 при появлении первых характерных симптомов и (или) повышении температуры более 37,5 °C необходимо немедленно удвоить или утроить суточную дозу пероральных ГК и продолжать терапию в повышенной дозе до исчезновения симптомов. При температуре выше 38 °C доза увеличивается в два раза, при 39 °C и более — в три раза. Однако, основываясь на опыте пандемии COVID‑19 с агрессивным острым воспалительным процессом, была предложена альтернативная схема немедленного удвоения утренней дозы гидрокортизона с последующей заменой на режим по 20 мг четыре раза в день с дальнейшим постепенным снижением дозы. Так обеспечивается более равномерное и непрерывное распределение ГК в течение суток. Пациенты, принимавшие преднизолон в дозе 5–15 мг в день, должны перейти на прием по 10 мг каждые 12 часов. Пациенты на дозе преднизолона более 15 мг могут продолжать принимать свою обычную суточную дозу, но должны разделить ее на утреннюю и дневную — не менее 10 мг каждая. При исчезновении лихорадки и значительном клиническом улучшении доза гидрокортизона и преднизолона может быть снижена до нормальной при полном выздоровлении. Ситуация должна контролироваться и титроваться индивидуально.

Пациенты должны расширить питьевой режим за счет электролитсодержащих жидкостей.

Необходимо иметь запас инъекционных препаратов ГК (гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон), которые вводятся при угрозе острой НН (резком падении давления, тошноте, рвоте, нарушении сознания).

Если состояние пациента ухудшается или он не может есть из-за рвоты или диареи, необходимо обратиться в стационар и немедленно сделать инъекцию 100 мг гидрокортизона.

При среднетяжелом и тяжелом течении СOVID‑19 пациент с НН госпитализируется в стационар, где ему внутривенно вводят высокие дозы ГК (гидрокортизон 50–100 мг в/в три раза в день вплоть до 800–1000 мг/ сут), проводят инфузионную терапию (0,9%-й физраствор или 5%-я глюкоза) под контролем гемодинамики. Пациентам с первичной НН в этом случае не потребуется дополнительное введение флудрокортизона, поскольку дозы гидрокортизона выше 50–100 мг в день оказывают адекватный минералокортикостероидный эффект.

Важно помнить о возможных лекар- ственных взаимодействиях при лечении COVID‑19. Известно, что лопинавир/ритонавир ингибирует фермент цитохрома P450, увеличивая период полураспада ГК, а значит, и их метаболическую активность.

КОРТИКОСТЕРОИДНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПРИ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ

В 2017 году был официально обозначен синдром CIRCI, который характеризуется как неадекватный кортикостероидный ответ на тяжесть заболевания у пациентов в критическом состоянии в условиях интенсивной терапии. Основные факторы риска данного синдрома — тяжелый сепсис, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), заболевания печени, сердечно-легочная реанимация (СЛР), ДВС‑синдром. Фактически активация оси «гипоталамус — гипофиз — надпочечники» и секреция кортизола недостаточны для оптимизации реакции на стрессовые факторы. У пациентов наблюдаются как недостаточность свободного кортизола, так и повышение тканевой резистентности к нему, что обусловливает клиническую картину гипокортицизма. CIRCI‑синдром следует рассматривать у всех тяжелобольных пациентов с COVID‑19, у которых имеется гипотензия, резистентная к жидкостной и вазопрессорной поддержке. Хотя и нечасто, у таких пациентов также могут наблюдаться эозинофилия, гиперкалиемия, гипонатриемия и гипогликемия.

Показания для назначения ГК должны преимущественно базироваться на клинических критериях, а не на лабораторных функциональных тестах, которые предлагаются для диагностики синдрома. Диагноз CIRCI может предполагаться у больных в условиях интенсивной терапии при выявлении уровня кортизола крови менее 10 мкг/дл (менее 275 нмоль/л). Исследования подтверждают, что ни у одного пациента с уровнем кортизола в сыворотке более 44 мкг/дл не наблюдали клиники НН. Летальность таких пациентов была ниже на 30–39 % по сравнению с больными с низким уровнем кортизола. Решение о лечении ГК следует принимать с осторожностью в индивидуальном порядке с приоритетной оценкой клинической картины. Пациентов с CIRCI можно лечить внутривенным введением гидрокортизона (до 400 мг/сут) в течение 3 дней или дольше, в зависимости от клинических параметров, с медленным постепенным уменьшением доз по состоянию больного. При лечении ОРДС назначается метилпреднизолон в виде продленной инфузии по ранее обозначенным схемам терапии COVID‑19.

ДЛИТЕЛЬНЫЙ ПРИЕМ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

Глюкокортикоиды обладают как иммуностимулирующим, так и ингибирующим действием. Их длительный прием в супрафизиологической дозе в качестве терапии других заболеваний приводит к снижению иммунного статуса пациента и повышает восприимчивость к инфекциям. Противовоспалительное действие ГК может маскировать лихорадку и признаки активной инфекции. Следует помнить, что длительный прием ГК приводит к подавлению оси «гипоталамус — гипофиз — надпочечники». При внешних проявлениях гиперкортицизма (медикаментозного) у пациентов возникает клиника острой надпочечниковой недостаточности в случае инфицирования. В группе таких больных необходимо выделить тех, кто получает или имеет в анамнезе предшествующую терапию экзогенными ГК в дозе, превышающей 5 мг преднизолона или его эквивалента в течение более 3 месяцев. На данных пациентов также распространяются правила «больничных дней». Пациентам, принимающим супрафизиологические дозы ГК, рекомендуется назначение антикоагулятной терапии для профилактики тромбозов и тромбоэмболии с учетом повышенного риска тромботических событий при COVID‑19.

ЭНДОГЕННЫЙ ГИПЕРКОРТИЦИЗМ

Пациенты с эндогенным гиперкортицизмом (ЭГ) находятся в группе риска высокой восприимчивости к инфекциям и тяжелого течения COVID‑19. Основные клинические проявления ЭГ — ожирение, АГ и СД, что фактически утраивает риски тяжелого течения заболевания коронавирусом и ОРДС.

Профилактика
Неспецифическая первичная профилактика предполагает соблюдение общепопуляционных правил, в частности карантинных мероприятий.

Принятие решения о дообследовании (поиске источника гиперкортицизма) или радикальном лечении зависит от локальной эпидемиологической ситуации.

Для каждого пациента должен быть разработан индивидуальный план диагностики и лечения с использованием телекоммуникационных технологий.

При высокой метаболической активности гиперкортицизма на период ожидания радикального лечения оценивается возможность назначить на 2–3 месяца или месяц терапию ингибиторами стероидогенеза и синдромальную терапию (гипотензивные, сахароснижающие, антирезорбтивные препараты).

Лечение
В случае заболевания пациента с ЭГ COVID‑19 должны быть выполнены ряд терапевтических мероприятий:

1. ужесточение контроля за гликемией согласно правилам ведения пациентов с СД. При гипергликемии показано усиление сахароснижающей терапии, в том числе своевременное назначение инсулинотерапии. С учетом патогенетических факторов развития нарушений углеводного обмена все пациенты с ЭГ получают метформин в качестве базовой терапии стероидного СД. Отмена метформина показана в случае среднетяжелого и тяжелого течения COVID‑19;
   
   
2. продолжение контроля АД. Не следует отменять гипотензивную терапию;
   
   
3. максимально раннее начало терапии антикоагулянтами, принимая во внимание аномалии свертывающей системы и повышенный уровень Д‑димера;
   
   
4. упредительное назначение терапии антибиотиками и, по показаниям, назначение терапии моноклональными антителами в связи с персистирующим иммунодефицитом пациентам с ЭГ;
   
   
5. при первичном назначении или продолжении лечения кетоконазолом следует помнить, что его одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Хлорохин/гидроксихлорохин способен усиливать проявления миопатии и кардиомиопатии у пациентов с гиперкортицизмом.