Модуляция микробиома влагалища при недостаточности тазового дна

Пролапс тазовых органов (ПТО) характеризуется недостаточностью анатомических образований тазового дна и опущением органов малого таза, что приводит к расстройствам мочеиспускания, дефекации, нарушению половой функции и сопровождается снижением качества жизни. В настоящее время особую актуальность приобретают исследования, направленные на поиск факторов риска и причин ПТО, связанных с нарушением синтеза и деградации коллагена, и разработку новых подходов к лечению и профилактике этого заболевания.

Согласно данным отечественных и зарубежных исследователей, от 2,9 до 53 % женщин отмечают изолированные и сочетанные нарушения функции тазовых органов. Традиционным считается оперативное лечение ПТО, направленное на восстановление поврежденных анатомических структур тазового дна. При этом число оперативных методов и их модификаций превышает 400, однако, несмотря на это, частота рецидивов достигает более 60 %. Ожидается постепенный рост распространенности ПТО, что связано с увеличением продолжительности жизни. Особую тревогу вызывает тенденция к «омоложению» заболевания: до 47 % больных — это женщины трудоспособного возраста (Ward R.M., 2014). В этой связи ученые всего мира задаются вопросом: какие факторы риска, помимо уже известных, влияют на процессы формирования недостаточности тазового дна (НТД)? Одним из направлений, привлекших их внимание, стало изучение состава микробиоты влагалища и ее потенциальной роли в развитии ПТО.

ПРОЛАПС ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ И МИКРОБИОТА ВЛАГАЛИЩА

Значение микробиоты влагалища для здоровья женщины трудно переоценить. Дисбиоз является фактором риска воспалительных заболеваний органов малого таза, нарушений репродуктивной функции, осложнений беременности. Что касается ПТО, то давно известен факт сопутствующих нарушений микроэкологии влагалища с высокой частотой дисбиоза. Итоги изучения микробиома женской половой сферы в связи с НТД были подведены в недавнем систематическом обзоре (Balaouras G., 2024). Показано, что у женщин с ПТО влагалищная экосистема характеризуется значительными изменениями. Наиболее распространенным является статус вагинального сообщества IV типа, отличающийся низким содержанием лактобактерий и повышенным разнообразием анаэробных видов. Часто встречаются Gardnerella, Streptococcus, Prevotella, Aerococcus, Staphylococcus, Proteus. Наблюдается также обогащение таксонами, ассоциированными с кишечной микробиотой семейства Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Blautia, Clostridium и Faecalibacterium (Kim M., 2024).

Молекулярные исследования расширили наши представления о составе вагинального микробиома в норме и при патологии, но, несмотря на десятилетия исследований, о его функциях мало что известно. И если до недавнего времени ПТО рассматривали как фактор риска дисбиоза влагалища, то исследования последних лет указывают на двунаправленный характер этой взаимосвязи.

МИКРОБИОТА ВЛАГАЛИЩА КАК ФАКТОР РИСКА ПРОЛАПСА ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ 

Сегодня накоплены убедительные данные, свидетельствующие о ключевой роли вагинальной микробиоты в поддержании гомеостаза тазового дна. В норме доминирование лактобактерий обеспечивает оптимальную pH-среду влагалища, которая подавляет рост условно-патогенных микроорганизмов и локально модулирует процессы развития воспалительной реакции. Любое нарушение этого баланса неизбежно приводит к вагинальному дисбиозу и может рассматриваться как потенциальный триггер патофизиологических процессов развития ПТО.

Однозначного ответа на вопрос, влияет ли влагалищная микробиота на развитие ПТО, пока нет, как и нет понимания всех факторов, определяющих возникновение данного состояния. Однако то, что вагинальный дисбиоз негативно влияет на метаболизм коллагена, подтверждают результаты современных исследований. Проведенное китайскими учеными ретроспективное исследование методом «случай-контроль» демонстрирует наличие прямой корреляции между вагинальным дисбиозом и развитием ПТО через нарушение метаболизма коллагена в крестцово-маточных связках. У пациенток с пролапсом отмечались более высокие показатели вагинального pH, снижение продукции перекиси водорода (H₂O₂) и повышение активности лейкоцитарной эстеразы. Причем эти нарушения усугублялись по мере прогрессирования заболевания и увеличения степени ПТО согласно классификации POP-Q.

В тканях крестцово-маточных связок у данной группы пациенток было выявлено значительное снижение экспрессии мРНК и белка коллагена I и III на фоне повышенной экспрессии матриксной металлопротеиназы-3 (MMP-3). Статистический анализ результатов исследования подтвердил отрицательную корреляцию между уровнем MMP-3 и содержанием коллагенов. Ученые установили, что вагинальный дисбиоз ассоциирован с активацией локального воспаления и повышенной экспрессией MMP-3, что приводит к усиленной деградации коллагена — основного структурного компонента тазовой соединительной ткани — и, как следствие, к ослаблению поддержки тазовых органов и развитию пролапса (Chen S., 2024). Молекулярный состав и биомеханика нативных коллагеновых фибрилл в соединительной ткани заднего свода влагалища имели корреляцию с клиническими показателями и количественной оценкой ПТО по классификации POP-Q (рис.) (Chi N., 2022). Ослабление соединительной ткани при ПТО связано не просто с пассивным, но с активным продуцированием фибробластами дефектного, жесткого и структурно неорганизованного матрикса, что определяет патофизиологию пролапса на клеточном уровне и указывает на приобретенный, а не врожденный дефект (Ruiz-Zapata A.M., 2016).

Известно, что эстрогеновая терапия помогает улучшить микробиом влагалища у женщин в постменопаузе, однако рандомизированных контролируемых исследований, анализирующих пользу интравагинального применения эстрогена у женщин с ПТО, не проводилось.

РЕШАЕТ ЛИ ОПЕРАЦИЯ ВОПРОС ВОССТАНОВЛЕНИЯ МИКРОБИОТЫ? 

Особую актуальность приобретает изучение состояния микробиоты после проведения хирургической коррекции ПТО. Данные современных исследований ставят под сомнение только роль анатомического восстановления тазового дна в достижении нормализации его функций. Эксперты свидетельствуют, что одной хирургической коррекцией решить данную проблему не представляется возможным, необходимо восстановление здоровой вагинальной микробиоты.

После операции дисбиоз не исчезает, а трансформируется. Не наблюдается восстановления доминирования лактобацилл, и у 100 % женщин сохраняется IV тип. Анатомическое восстановление, конечно, приводит к снижению контаминации с кишечной микробиотой, но состав бактерий, ассоциированных с вагинитом, не нормализуется, а изменяется: чаще наблюдается присутствие Peptoniphilus harei и Prevotella bivia.

Известно, что микробиом влагалища выполняет важную роль в заживлении тканей после операций по поводу ПТО. В исследовании Duong V. (2023) продемонстрирован патогенетический механизм, указывающий на связь дисбиоза с неблагоприятными исходами хирургического лечения ПТО. Установлено, что Gardnerella vaginalis — ключевой патоген бактериального вагиноза — способен оказывать прямое повреждающее действие на фибробласты влагалищной стенки. При контакте с продуктами метаболизма данного микроорганизма фибробласты не только снижают пролиферативную активность, но и значимо уменьшают выработку коллагена I типа основного структурного белка, необходимого для адекватного рубцевания и поддержки тазового дна. При этом комменсальные лактобактерии (L. crispatus и L. iners) не оказывают негативного влияния на клетки. Данное исследование убедительно подтвердило лабораторно и обосновало необходимость обязательной предоперационной коррекции бактериального вагиноза у пациенток, планирующих реконструктивно-пластические операции по поводу ПТО.

Наличие G. vaginalis в вагинальном микробиоме может ухудшать качество заживления тканей и потенциально повышать риск рецидива пролапса за счет подавления функции фибробластов и нарушения синтеза коллагена. Таким образом, анатомическое восстановление при ПТО необходимо, но не достаточно для восстановления здорового вагинального микробиома. Нормализация микробиоты до хирургического вмешательства должна рассматриваться как неотъемлемая часть предоперационной подготовки, направленная на оптимизацию условий для репарации тканей и долгосрочного успеха операции.

ВЛИЯНИЕ ПЕССАРИЯ IN SITU НА МИКРОБИОТУ ВЛАГАЛИЩА 

Использование пессариев связано с локальным воспалением, о чем свидетельствует достоверное повышение уровней провоспалительных цитокинов, таких как интерферон-γ, интерлейкины ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-12p70 и фактор некроза опухоли α (Kim M., 2023). Известно, что микробиота с преобладанием лактобактерий создает противовоспалительную среду благодаря выработке молочной кислоты, которая стимулирует продукцию противовоспалительных цитокинов. Все это, в свою очередь, ингибирует прикрепление патогенов к вагинальному эпителию и снижает риск инфекций (Amabebe E., 2018). Вагинальные сообщества с доминированием Lactobacillus crispatus связаны с более низкими уровнями воспалительных цитокинов по сравнению с сообществами, где доминируют БВ-ассоциированные бактерии или Lactobacillus iners (Pruski P., 2018). Следовательно, сохраняющийся после коррекции пролапса дисбиоз может поддерживать хроническое воспаление и повышать риск развития других гинекологических заболеваний.

Результаты исследований Gould F. et al. (2022) демонстрируют, что при длительном использовании пессария происходит формирование на его поверхности бактериальной биопленки. Однако принципиальное значение имеет не сам факт ее образования, а фенотип: в 60 % случаев это лактобациллодефицитная биопленка с преобладанием анаэробных и факультативно-анаэробных микроорганизмов. Значимым предиктором такого неблагоприятного фенотипа является возраст пациентки (OR = 3,60).

Анаэробные дефицитные по лактобактериям биопленки в 3,5 раза чаще встречаются у женщин старшего возраста и могут способствовать возникновению таких симптомов, как выделения из влагалища и неприятный запах, хотя исследования не выявили устойчивой связи между специфическим микробным составом биопленки пессария и клиническими признаками воспаления. Симптомы также могут быть вызваны физическим давлением пессария на слизистую оболочку влагалища, а не только самой биопленкой. Следовательно, с одной стороны, коррекция пролапса пессарием и восстановление анатомии тазовых органов может способствовать улучшению вагинальной экосистемы, с другой – сам пессарий может служить резервуаром дисбиотических бактерий и поддерживать нарушенный биоценоз влагалища. Однако другое исследование показало, что у пациенток с наличием Lactobacillus spp. до установки кольцевого пессария не всегда нарушается вагинальная микрофлора (Yoshimura K., 2016). Таким образом, для женщин, планирующих использовать пессарий, необходим мониторинг вагинального микробиома и восстановление нормальной микробиоты перед началом лечения, а в дальнейшем при длительном ношении пессария применять вмешательства, направленные на его коррекцию.

МИКРОБИОТА ВЛАГАЛИЩА И ФУНКЦИИ ТАЗОВОГО ДНА У ЖЕНЩИН ПОСЛЕ РОДОВ

Zhang Yet al. (2022) показали, что у большинства родивших женщин (91,8%) вагинальный микробиом перестал быть доминирующим, в то время как разнообразие микробиоты увеличилось. Численность Lactobacillus была ниже в группе пациенток с нарушениями функций мышц тазового дна (недержание мочи) через 6–8 недель, тогда как богатство и разнообразие видов других микроорганизмов значительно увеличились. Авторы считают, что восстановление функций тазового дна в послеродовом периоде может способствовать нормализации влагалищной микробиоты. Другие исследователи обнаружили популяцию женщин, у которых доминировала Gardnerella vaginalis, а наиболее распространенные вагинальные виды Lactobacillus практически отсутствовали, причем это наблюдалось даже в течение года после родов вне зависимости от наличия функциональных нарушений тазового дна. Вагинальная микробиота с доминированием L. iners становилась более распространенной по мере увеличения времени после родов, а G. vaginalis оставался доминирующим микроорганизмом (Doyle R., 2018). Роды — известный фактор риска развития ПТО, и в свете сказанного выше такое состояние микробиоты создает дополнительный риск.

Таким образом, стратегия ведения пациенток с ПТО должна выходить за рамки анатомической реконструкции структур органов малого таза и включать обязательную оценку вагинального микробиоценоза, а также целенаправленную коррекцию до и после хирургического лечения, установки пессария, что является необходимым условием достижения устойчивых функциональных результатов и предотвращения рецидивов. Перспективным направлением является разработка адъювантной терапии, направленной на восстановление нормоценоза и модуляцию процессов ремоделирования соединительной ткани.