В.Г. Поляков | Т.В. Горбунова | В.В. Мигунова | А.Д. Родина | А.Ю. Лозовая | И.Ю. Проценко |

 НИИ детской онкологии и гематологии им. Л.А. Дурнова был создан на базе отдела детской онкологии ВОНЦ АМН СССР по инициативе Детского фонда им. В.И. Ленина и на основании решения коллегии Минздрава СССР от 17 августа 1989 г. № 19–3. Эта дата — начало отсчета работы первого в нашей стране отделения лечения опу- холей головы и шеи у детей, где под руководством академика РАМН, профессора Владимира Георгиевича Полякова проводились все виды лечения онкопатологии данной локализации у педиатрических пациентов.

После недавней реорганизации НИИ ДОиГ им. Л.А. Дурнова в апреле 2025 г. клиническая и научная деятельность отделения сфокусировалась на лекарственной и лучевой терапии (ЛТ) всех видов солидных злокачественных новообразований (ЗНО), расположенных в области головы и шеи у детей. Такой подход к кумуляции пациентов в зависимости от локализации опухолей обусловлен общими клиническими признаками разных по морфологии солидных ЗНО, тесным прилежанием к структурам головного мозга, частым вовлечением в процесс черепно-мозговых нервов, едиными требованиями к диагностике ЗНО и выявлению сопутствующих заболеваний и осложнений опухолевого процесса.

Локализация злокачественных опухолей в области головы и шеи у детей составляет 5 % от всех ЗНО детского возраста. Морфологический вариант строения опухоли ассоциирован с возрастом ребенка:

• В раннем детстве чаще встречаются ретино- и нейробластома, герминогенно-клеточные опухоли и саркомы.

• С четырех до десяти лет обнаруживаются различные варианты сарком — прежде всего рабдомиосаркома, которая у детей данного возраста в 40 % случаев локализуется в области головы и шеи.

• У подростков чаще всего выявляются саркома Юинга, назофарингеальная карцинома (НФК) и другие редкие эпителиальные опухоли. Ежегодная заболеваемость опухолями головного мозга составляет 6,23 на 100 000 детей до 19 лет.

Морфологический вариант строения и локализация опухоли в центральной нервной системе (ЦНС) тесно связаны с возрастом ребенка. Эмбриональные опухоли чаще обнаруживаются у детей до 9 лет, медуллобластома — 1–4 лет, глиомы — от нуля до 14 лет.

Первые клинические симптомы ЗНО головы и шеи неспецифичны. В младшем детском возрасте общие симптомы преобладают над местными признаками опухоли. Среди общих проявлений ЗНО головы и шеи можно выделить боль, затрудненное глотание, охриплость голоса, изменения во внешности (например, деформация лица или шеи), слабость, нарушения зрения, слуха или координации, а также поведения и аппетита. К ранним признакам следует отнести увеличение лимфатических узлов (ЛУ)шеи, которое имеет стойкий характер: ЛУ не уменьшаются в результате лечения антибактериальными препаратами и физиотерапии, а могут быстро увеличиваться, сдавливая глотку, гортань, трахею, пищевод, вызывая нарушения дыхания и глотания.

Расположение опухолей в скрытых от непосредственного наблюдения пространствах приводит к поздней диагностике ЗНО (на III и IV стадиях заболевания), поэтому так важна онконастороженность педиатров, детских хирургов, оториноларингологов, офтальмологов, стоматологов и других специалистов, а также внимательное отношение родителей ребенка к нарушениям его поведения и состояния здоровья.

ОТЛИЧИТЕЛЬНЫЕ ЧЕРТЫ

Остановимся на особенностях морфологических групп опухолей головы и шеи у детей.

Рабдомиосаркома — наиболее распространенная саркома мягких тканей в детском возрасте с заболеваемостью 4,5 случая на миллион детского населения. Наиболее агрессивным течением отличаются опухоли, расположенные в носоглотке, околоносовых пазухах, среднем ухе и других зонах, граничащих с основанием черепа (параменингеальная локализация). Такие рабдомиосаркомы составляют 15 % случаев. Неспецифичность клинической картины (затруднение носового дыхания, ринорея, головные боли и субфебрилитет) зачастую приводит к поздней диагностике. По мере роста опухоли присоединяются симптомы поражения черепно-мозговых нервов и видимые деформации мягких тканей лица, что свидетельствует о значительной распространенности процесса.

Исторически подходы к лечению рабдомиосаркомы головы и шеи у детей до 1960‑х годов включали хирургическое вмешательство, при необходимости дополненное ЛТ, что обеспечивало крайне низкую пятилетнюю общую выживаемость (ОВ), не превышавшую 5 %. Революционным этапом стало внедрение в клиническую практику комплексного подхода с использованием многокомпонентной химиотерапии (ХТ). С 1990‑х годов в России активно применяются международные клинические протоколы лечения сарком мягких тканей у детей. Это позволило кардинально улучшить прогноз у пациентов с рабдомиосаркомой: пятилетняя ОВ сегодня достигла 83 %.

Несмотря на очевидный прогресс, серьезными проблемами онкопедиатрии остаются высокая частота первичного метастазирования, распространенные стадии болезни и ее рецидивы. У 25 % пациентов при первичной диагностике опухоли выявляются отдаленные метастазы (в легких, костях, костном мозге), у 40 % обнаруживаются разрушение основания черепа и вовлечение головного мозга, а у 8 % — метастазы распространяются на оболочки головного и спинного мозга (лептоменингеальные метастазы — ЛМ), что представляет основную терапевтическую сложность и предмет исследования.

Рабдомиосаркома параменингеальной локализации с распространением на головной мозг исторически ассоциировалась с фатальным прогнозом из-за развития ЛМ, выживаемость при которых не превышала 10–20 %. При этом гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), с одной стороны, недостаточно эффективно защищает головной мозг от метастазов рабдомиосаркомы, а с другой — ограничивает эффективность системной терапии.

Ученые НИИ детской онкологии и гематологии им. Л.А. Дурнова разработали и внедрили методику лечения детей с параменингеальной рабдомиосаркомой с применением интратекальной ХТ (ИТХТ) — прямым введением цитостатиков в ликворное пространство спинного мозга для преодоления ГЭБ, что значительно повышает шансы на выживание этой группы пациентов. В проспективном исследовании, одобренном лечебным этическим комитетом и проводившемся с 2021 по 2024 г., трехлетняя ОВ пациентов с ЛМ рабдомиосаркомы составила 65 %. Общая трехлетняя выживаемость в группе пациентов с интракраниальным распространением рабдомиосаркомы и профилактическим введением ИТХТ приблизилась к 82 % (рис. 1). Ключевым фактором успеха стал ранний контроль над опухолевыми клетками в ЦНС, а профиль токсичности был управляемым, без тяжелых неврологических осложнений.

На рисунке 1 показана общая трехлетняя выживаемость детей с параменингеальной рабдомиосаркомой, которая распространяется на головной мозг, после проведения ИТХТ (основная группа) — 65 %, а также в группе ХТ без дополнительного интратекального введения химиопрепаратов — 42 %, р <0,05.

Для пациентов с рецидивирующей или рефрактерной рабдомиосаркомой в клиническую практику внедряются современные подходы к ИТ, представляющие собой новую терапевтическую опцию. ИТ с использованием моноклональных антител (МАТ) в последние два десятилетия утвердилась в качестве одного из столпов современной онкологии, продемонстрировав высокую эффективность как при гематологических, так и при солидных новообразованиях. Этот прорыв послужил основанием для изучения эффективности динутуксимаба бета при других опухолях, экспрессирующих дисиалогликозид (GD2). В частности, основываясь на данных о наличии антигена GD2 на клетках сарком, препарат был включен в протоколы второй линии терапии у детей с рефрактерными или рецидивирующими саркомами костей и мягких тканей как патогенетически обоснованная опция для улучшения результатов лечения. Ученые НИИ ДОиГ им. академика Л.А. Дурнова совместно с коллегами из НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова продолжают совместное изучение эффективности анти-GD2‑терапии, получая обнадеживающие результаты.

Не менее серьезной проблемой детской онкологии являются опухоли головного и спинного мозга. К наиболее сложным и ключевым разделам детской нейроонкологии относятся эмбриональные опухоли ЦНС. Это группа высокозлокачественных новообразований, требующая максимально точной и быстрой диагностики.

Настоящим тектоническим сдвигом в детской онкологии стало пятое издание классификации опухолей ЦНС Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Отныне диагноз устанавливается не только путем изучения строения опухолевой ткани под микроскопом, но и на основании интеграции результатов гистологического и иммуногистохимического исследований (ИГХ) и, что самое главное, молекулярно-генетических данных.

Благодаря внедрению молекулярно-генетических исследований в стандартную практику диагностики опухолей ЦНС у детей верификация медуллобластомы претерпела изменения. Теперь это не один диагноз, а четыре разных заболевания с кардинально отличающимся прогнозом. Определение молекулярной группы (WNT, SHH, группы 3 и 4) является исключительным стандартом обоснования лечебных подходов.

Атипическая тератоидно-рабдоидная опухоль (АТРО) — крайне агрессивное ЗНО преимущественно раннего детского возраста (чаще у младенцев до 12 месяцев). Особенность АТРО состоит в отсутствии экспрессии белка INI1 (повреждение гена SMARCB1). У детей до четырех лет встречается эмбриональная опухоль с многослойными розетками (ETMR), которая характеризуется амплификацией участка на хромосоме 19 — C19MC. Это высокозлокачественное новообразование характеризуется агрессивным течением, низкой чувствительностью к ХТ и плохим прогнозом. Будучи редкой, эта опухоль является менее изученной.

В современной классификации выделены новые генетически определенные типы опухолей ЦНС, такие как нейробластома с активацией FOXR2 и нейроэпителиальная опухоль с дупликацией BCOR, что позволило более точно стратифицировать пациентов по группам риска. Гистологический диагноз опухоли ЦНС NOS (без дополнительных уточнений) в современную эру молекулярно-генетических подходов к определению поломок считается диагнозом отчаяния, который ставится только при невозможности проведения полного молекулярно-генетического анализа.

Ретинобластома, самая частая внутриглазная злокачественная опухоль у детей, также относится к эмбриональным ЗНО. Она ассоциирована с обнаружением мутации в гене-супрессоре RB1. Выявление билатеральной ретинобластомы служит показанием к обязательному МРТ-скринингу головного мозга для исключения трилатеральной ретинобластомы, при которой развивается третья, интракраниальная, опухоль — пинеобластома (высокозлокачественное эмбриональное новообразование шишковидной железы). Ранее она считалась самостоятельным заболеванием, но сегодня известно, что пинеобластома может быть компонентом трилатеральной ретинобластомы (при наличии герминальной мутации RB1) или проявлением DICER1‑синдрома.

Это свидетельствует о необходимости генетического тестирования при выявлении признаков внутриглазной опухоли или патологии шишковидной железы. При развитии ретинобластомы прогноз для жизни и возможность сохранить зрительные функции глаза зависят от сроков выявления опухоли, наличия генетических мутаций и распространенности опухолевого процесса. При одностороннем спорадическом случае ретинобластомы имеются высокие шансы на хороший прогноз и сохранение зрения. При этом ОВ достигает 98 %. Напротив, при семейных формах ретинобластомы, ее распространенных стадиях сохранить зрение не всегда удается, несмотря на локальную и системную ХТ, а прогноз для жизни определяется биологией опухоли.

Клиническая симптоматика опухолей головного и спинного мозга крайне разнообразна и во многом зависит от локализации ЗНО, возраста ребенка, наличия и степени выраженности нарушений ликвородинамики (окклюзионной гидроцефалии). Симптомы часто неспецифичны, но их сочетание должно настораживать, побуждая к соответствующим действиям педиатров, неврологов и других специалистов. Клиническая картина складывается из симптомов внутричерепной гипертензии (утренняя головная боль, рвота без тошноты, сонливость) и очаговой неврологической симптоматики (нарушение походки и координации, косоглазие и диплопия, снижение слуха и зрения, судороги, изменение поведения и успеваемости). К клиническим признакам опухоли ЦНС у младенцев относятся прогрессирующий рост окружности головы, выбухание родничка, задержка развития. Пациентам с неотложными состояниями (декомпенсированная внутричерепная гипертензия и окклюзионная гидроцефалия, судорожный статус, кровоизлияние в опухоль) необходимы срочное нейрохирургическое вмешательство и медикаментозная терапия.

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

В НИИ детской онкологии и гематологии им. академика Л.А. Дурнова проводятся все виды диагностики (в том числе комплексное молекулярно-биологическое исследование ткани опухоли, лимфоцитов периферической крови) и полный цикл лечения опухолей головного и спинного мозга. При необходимости выполняются нейрохирургические вмешательства: установка резервуара Омайя, вентрикулоперитонеальное шунтирование. Нейрохирургическое лечение опухолей ЦНС у детей — это максимально безопасное удаление опухоли с использованием операционного микроскопа, нейронавигационного оборудования, нейрофизиологического мониторинга и программируемых шунтирующих систем.

Лекарственное лечение детей с опухолями ЦНС проводится по международным протоколам с учетом возраста, молекулярной группы и стадии. При высокоагрессивных опухолях и (или) распространенных стадиях заболевания выполняется высокодозная ХТ с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

ЛТ назначается детям всех возрастных групп (с применением анестезиологического пособия) с использованием всех современных технологий (IMRT, VMAT), а также во всех режимах фракционирования (стандартный, гипер- и гипофракционирование, стереотаксическая ЛТ). На рисунке 2 продемонстрирован клинический случай эффективного лечения пациента с медуллобластомой червя мозжечка и четвертого желудочка.

Назофарингеальная карцинома (НФК, недифференцированный рак носоглотки) у детей представляет собой редкую злокачественную опухоль, возникающую из эпителиальных клеток носоглотки, с заболеваемостью 1–3 % всех педиатрических ЗНО. Ее удельный вес среди опухолей носоглотки достигает 26,4 %. НФК практически не встречается у детей младше 10 лет, затем заболеваемость возрастает до 0,8 на 1 млн в год в группе 10–14 лет, достигая максимума (1,3 случая на 1 млн в год) у подростков 15–19 лет. Клиническая картина у детей и подростков характеризуется затруднением носового дыхания, слизисто-гнойными выделениями из носа, признаками острого и хронического среднего катарального или гнойного отита, головной болью. В большинстве случаев обращают на себя внимание увеличенные ЛУ шеи с двух сторон. У всех больных НФК отмечаются:

• вовлечение в патологический процесс более чем двух анатомических зон;

• распространение в полость носа и носоглотку зарегистрировано в 17 %, в крылонёбную ямку — в 12 %, в крыловидную — в 10 % наблюдений.

У большинства пациентов при первичной диагностике опухоли была установлена стадия IVA, что отражает проблему поздней манифестации заболевания в педиатрической практике и обосновывает необходимость ранней маршрутизации таких пациентов в специализированные центры. Причинами поздней диагностики являются скрытая локализация первичного опухолевого очага, малосимптомный дебют заболевания, а также тесная связь с инфицированием вирусом Эпштейна — Барр, которому и приписывается ряд клинических симптомов опухоли.

НФК высокочувствительна к ХТ и ЛТ. Преобладание недифференцированных и низкодифференцированных вариантов НФК в педиатрии проявляется тенденцией к инвазивному росту опухоли, диссеминацией и частыми рецидивами.

За более чем полувековую историю лечения НФК у детей выбор лечебной тактики претерпел существенные изменения. До 1970‑х гг. основным методом лечения была радиотерапия. С 1980‑х начались попытки подбора оптимального режима ХТ. За эти годы был проведен анализ эффективности различных групп химиопрепаратов, и только к 2018 г. в России появились первые клинические рекомендации (КР) по лечению рака носоглотки у детей.

Клинический опыт НИИ онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России (2018–2025) включает 75 пациентов 4–18 лет с подтвержденной недифференцированной НФК. Всем им проводилось лечение в соответствии с действующими КР. Современное лекарственное лечение НФК основано на схеме ХТ, предложенной доктором медицинских наук, профессором, академиком РАМН Владимиром Георгиевичем Поляковым. Дополнительно на фоне индукционной ХТ (винбластин, циклофосфамид, блеомицин, доксорубицин) вводится иммунопрепарат — оксодигидроакридинилацетат натрия (индуктор интерферона).

Препарат, разработанный отечественной компанией «Фармсинтез», обладает противовирусным и иммуномодулирующим действием. Противоопухолевые свойства препарата основаны на активации NK-клеток, усилении цитотоксического воздействия химиопрепаратов, ингибировании пролиферации и метастатического эффекта опухолевых клеток. С 2018 г. ИТ проводится всем пациентам с НФК как во время индукционного этапа ХТ, так и в течение шести месяцев после завершения лечения. Анализ ответа опухоли на химио-иммунотерапию показал, что в группе пациентов с IV стадией НФК частота полных и частичных ответов была выше по сравнению с больными, которым проводилась только ХТ (рис. 3).

Зеленые столбцы показывают положительный эффект химиотерапии в 1‑й группе у 77,3 % пациентов без сочетания с ИТ (оксодигидроакридинилацетат натрия), а синие демонстрируют достижение полных ответов у 94,1 % больных при включении ИТ во 2‑й группе (р = 0,0090).

ЛТ у пациентов с НФК применяется на область опухоли носоглотки и ЛУ шеи с двух сторон. При этом лечебная доза облучения подводится на метастатические ЛУ. При отсутствии доказанных метастазов в ЛУ шеи выполняется их профилактическое облучение. Учитывая высокую суммарную дозу облучения для эффективного лечения пациентов с НФК, до начала ЛТ необходимо провести тщательное планирование и разметку, как показано на рисунке 4.

На рисунке 4 представлено распределение изодоз на реконструкциях КТ-планирования у ребенка с НФК, метастатическим поражением ЛУ шеи слева (в сагиттальной, корональной, аксиальной проекциях). Красным цветом выделена зона максимального подведения дозы облучения.

Ранее считалось, что хирургическое удаление НФК не показано. Проведенное сотрудниками НИИ ДОиГ научно-клиническое исследование продемонстрировало, что выполнение микрофарингэктомии у пациентов после завершения противоопухолевого лечения не только позволяет определить степень лечебного патоморфоза для принятия решения о завершении лечения, но и улучшает локальный контроль над заболеванием. Мультимодальная тактика лечения пациентов с НФК продемонстрировала высокую эффективность, обеспечив рост пятилетней бессобытийной выживаемости до 85 %. При лечении пациентов с опухолями головы и шеи работает мультидисциплинарная команда (нейрохирурги, детские онкологи, радиотерапевты, офтальмологи, оториноларингологи, генетики, анестезиологи-реаниматологи, неврологи, эндокринологи, нейропсихологи, психиатры и многие другие) — рис. 5.

На рисунке 5 на примере 56 пациентов показаны доли участия специалистов из разных областей педиатрии и детской хирургии в лечении детей с опухолями головы и шеи.

В процессе лечения 90 % пациентов осматривались или совместно курировались вместе с оториноларингологами и офтальмологами, а 75 % больных понадобились консультации генетика, стоматолога, кардиолога, невролога и других специалистов.

Сопроводительная терапия детей со ЗНО головы и шеи направлена на контроль боли и тошноты, лечение осложнений, нутритивную поддержку, инфекционный контроль, при необходимости вводятся иммуноглобулины и гемопоэтические факторы роста, осуществляется заместительная и гемотрансфузионная терапия.В НИИ ДОиГ налажена ранняя реабилитация пациентов, которая начинается с первых суток после операции и охватывает весь период лечения. Прежде всего реабилитация направлена на сохранение паттернов развития ребенка и восстановление или компенсацию навыков. Одним из осложнений после операции становится послеоперационный мозжечковый мутизм, который проявляется резким снижением или отсутствием речи. Этот симптом возникает после удаления опухоли задней черепной ямки, обычно через 24–72 часа после пробуждения, с продолжительностью более 24 часов.

Послеоперационный мозжечковый мутизм сопровождается эмоциональной лабильностью, гипотонией и атаксией, дисфагией и/или саливацией, псевдобульбарными симптомами. Сознание сохранено. Для купирования проявлений мутизма проводится ранняя оценка речевой функции логопедом (дефектологом). Для восстановления глотания устанавливается назогастральная трубка, проводится профилактика аспирации, назначаются в качестве питания густые жидкости. Нейропсихологическая коррекционная работа с пациентом направлена на использование альтернативной коммуникации (карточки, жесты, планшеты). Занятия с энерготерапевтом направлены на тренировку позы и баланса. С больными занимается команда психологов, психиатров, нейропсихологов, реабилитологов, логопед. Также оказывается психосоциальная помощь семье.

На рисунке 6 показана игровая терапия, которую проводит мама с ребенком по рекомендациям нейропсихолога для преодоления симптомов послеоперационного мутизма.

Сосредоточение пациентов с редкими опухолями головы и шеи в одном онкологическом отделении позволяет накопить и реализовать опыт диагностики и лечения этих ЗНО, а также способствует совершенствованию экспертного мнения самих специалистов на базе анализа и использования полученных данных. Мультидисциплинарный подход к лечению детей с опухолями головы и шеи, возможность провести полный цикл лечения пациентов в условиях НИИ ДОиГ, а также ранняя реабилитация улучшают общую и безрецидивную выживаемость больных. Обеспечение длительного наблюдения пациентов, которые перенесли ЗНО в детстве (врачи могут выполнять необходимые исследования в своем регионе, а результаты направлять по каналам защищенной медицинской связи ВЦМК «Защита» на консультацию к специалистам НИИ ДОиГ), способствует передаче знаний и опыта детским онкологам, педиатрам и другим специалистам.