Нейроэндокринные опухоли: современные методы ведения пациентов

Пациент: мужчина 1941 г.р., перенесший радикальное лечение по поводу рака мочевого пузыря I стадии в 2007 году, в январе 2018 г. вновь обратился за медицинской помощью в связи с жалобами на периодическое возникновение чувства жара, покраснения кожи рук и лица.

На приеме у врача во время пальпации живота возник пароксизм трепетания предсердий, который был купирован с помощью дефибрилляции и кардиоверсии. В тот же день выполнена чреспищеводная эхокардиография, которая выявила значительное расширение правых отделов сердца, максимальную трикуспидальную регургитацию, уплотнение клапана легочной артерии.

На основании клинической картины и характерных изменений со стороны сердца был заподозрен карциноидный синдром, что подтвердилось выявлением значительного повышения уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИИУК),
серотонина и хромогранина A.

При компьютерной томографии органов брюшной полости была выявлена крупная опухоль до 13 см в диаметре, исходящая из корня брыжейки тонкой кишки и вовлекающая смежные органы (поджелудочную железу, 12-перстную кишку) с возможным врастанием в брыжеечные вены. При ПЭТ-КТ с 18-F ДОПА (L-дигидроксифенилаланин) была подтверждена нейроэндокринная природа опухоли и дополнительно к вышеописанной на КТ картине выявлены множественные метастазы в лимфатические узлы.

В конце февраля 2018 г. пациенту была выполнена диагностическая лапароскопия, при которой опухоль имела размеры 15 х 20 см, занимала весь корень брыжейки тонкой кишки и переходила на брыжейку поперечно-ободочной кишки. Опухоль была не смещаема относительно окружающих тканей и имела высокую контактную кровоточивость. Были подвергнуты биопсии 3 пораженных лимфатических узла, при морфологическом исследовании которых определялась картина высокодифференцированной (Grade 1) нейроэндокриннной опухоли (НЭО) с выраженной цитоплазматической экспрессией синаптофизина, хромогранина А.

При коронарографии от 17.05.2018 г. выявлен выраженный стеноз всех основных артериальных ветвей, осуществляющих кровоснабжение сердца (от 70 до 90 % сужения просвета). В итоге обследования сформулирован следующий диагноз. Первично-множественный рак: рак мочевого пузыря I ст., состояние после хирургического лечения в 2007 г.; НЭО тонкой кишки/поджелудочной железы с поражением забрюшинных, брыжеечных, ретрокруральных, параэзофагеальных, парааортальных, верхнего паратрахеального лимфоузлов, а также лимфоузлов ворот печени и зоны малой кривизны желудка. Карциноидный синдром, карциноидное сердце; недостаточность трикуспидального клапана IV ст., недостаточность пульмонального клапана III ст., тяжелый стеноз коронарных артерий сердца.

По результатам обследования и с учетом клинических проявлений заболевания и состояния больного консилиумом было решено начать лечение аналогами соматостатина и добиться компенсации кардиальных нарушений.

С конца марта 2018 г. больному было начато лечение с использованием пролонгированного аналога соматостатина — ланреотида (Соматулин Аутожель) в дозе 120 мг п/к 1 раз в 4 недели, а в июле в одной из клиник Израиля было проведено аортокоронарное шунтирование с протезированием трикуспидального клапана. Больной перенес хирургическое вмешательство без осложнений, на фоне инъекций ланреотида стал чувствовать себя значимо лучше, вернулся к трудовой деятельности в обычном режиме (он, будучи профессором, преподает и читает лекции).

При контрольной компьютерной томографии в сентябре 2018 г. отмечено уменьшение размеров опухоли на 7 %, значимое снижение уровня всех биохимических маркеров (5-ГИУК, серотонин, хромогранин А),  купирование карциноидного синдрома.

Нейроэндокринные опухоли — в фокусе внимания современных онкологов

По данным Darari A. et al. (JAMA Oncology, 2017), в США в период с 1973 по 2012 г. заболеваемость НЭО увеличилась почти в 6,4 раза, причем рост был неуклонным, в то время как суммарная заболеваемость всеми злокачественными новообразованиями до начала 1990-х гг. увеличивалась медленно, а затем вышла на плато. Частично такие показатели могут быть связаны с улучшением диагностики НЭО. На долю этих опухолей приходится пока около 1 % от общего числа вновь выявляемых случаев онкопатологии, что, впрочем, не так уж и мало.

Любого специалиста, который сталкивается с проблемой НЭО, не может не удивлять сочетание «крайностей», характерных для этого класса опухолей:
•    самые разнообразные локализации, притом что опухоли ведут свое начало из клеток, сходных по происхождению и функции;
•    четкие ключи для диагностики (проявления при наличии карцинодиного синдрома, биохимические маркеры) и в то же время часто запоздалое выявление опухоли;
•    высокая склонность к диссеминации некоторых форм опухолей и в ряде случаев выраженный эффект от циторедукции.

Возможно, такое созвездие парадоксов поможет нам лучше понять различные стороны онкогенеза и откроет новые горизонты для лечения злокачественных опухолей.

Какие опухоли относятся к НЭО

В 1907 г. S. Oberdorfer, работавший в Мюнхене, впервые ввел термин «карциноид» («похожий на рак») для обозначения особых опухолей кишечника. Данный термин хорошо характеризовал исходное отношение к этому типу опухолей, которые считали «условно доброкачественными», отличными от типичных злокачественных. Однако впоследствии было доказано, что, несмотря на некоторые клинические особенности, они все же являются «полноценными» злокачественными опухолями, способными к инвазивному росту и метастазированию. Впоследствии, после долгой терминологической эволюции (опухоли АПУД-системы и т.д.) для обозначения этих (и ряда других) новообразований стал использоваться термин НЭО. В настоящее время к НЭО также относятся феохромоцитома, мелкоклеточный и крупноклеточный рак легкого, карцинома Меркеля, а также НЭО желудка, поджелудочной железы, кишечника, щитовидной железы, паращитовидных желез, гипофиза, яичников и др.

Наличие НЭО можно заподозрить по карционоидному синдрому, который довольно многолик, но в типичных случаях проявляется в виде приступов жара с покраснением и отечностью лица, тахикардией, гипотонией, тенезмами, диареей. Приступы могут провоцироваться приемом пищи или алкогольных напитков, эмоциональным перенапряжением. Такие приступы связаны с выбросом в кровь серотонина и других биологически активных веществ из опухоли. Но этот синдром бывает выражен далеко не во всех случаях, обычно развернутый карциноидный синдром проявляется у пациентов с массивным поражением печени, приводящим к замедлению инактивации секретируемого опухолью серотонина. Кроме того, НЭО может быть «нефункционирующей», то есть не выделять активные субстанции.

В связи с этим для более точной диагностики в случае клинического подозрения на НЭО, а также для оценки эффективности лечения в динамике используют определение биологически активных веществ, секретируемых НЭО, в крови и моче. Повышение  уровня серотонина и его метаболита 5-гидроксииндол­уксусной кислоты типично для карциноидного синдрома, хромогранин А определяется при любых НЭО.
При этом необходимо помнить, что для решения вопроса о тактике лечения НЭО решающим является морфологическое исследование, одна из задач которого состоит в определении степени злокачественности процесса (Grade — G) и уровня Ki-67. Важно также определить наличие рецепторов к соматостатину.

Коварное осложнение — карциноидное сердце

Биологически активные вещества, выделяемые НЭО, способны оказывать повреждающее воздействие на сердце, обычно через стимуляцию фиброза. Основную роль в этих процессах играет серотонин. Развивается утолщение клапанов, их недостаточность, причем эти изменения более типичны для клапанов правых отделов сердца. Избыточное количество серотонина также может вызвать спазм коронарных артерий с клиническими проявлениями в виде острого сердечного приступа.

Уже развившееся карционоидное сердце свидетельствует о том, что НЭО возникла достаточно давно, что, по-видимому, имело место и у нашего пациента.

Общие принципы помощи больным НЭО

Диагностикой и лечением пациентов с НЭО должна заниматься мультидисциплинарная команда. Перечень вовлекаемых специа­листов весьма солиден: онкологи, лучевые диагносты, рентгенологи, патоморфологи, генетики, хирурги, гастроэнтерологи, эндокринологи.

Некоторым пациентам возможно проведение хирургического лечения. Причем при НЭО выживаемость может существенно увеличиться даже после удаления большей части опухоли (максимальная циторедукция). В последующем циторедуктивые операции могут быть дополнены лекарственным лечением.  В случаях невозможности хирургического лечения медикаментозная терапия выходит на первый план.

Аналоги соматостатина — первая линия терапии для большинства НЭО

Соматостатин является гормоном и вырабатывается гипоталамусом и поджелудочной железой. Спектр его действия весьма широк: он понижает секрецию ряда гормонов, в том числе соматотропного и тиреотропного гормонов гипофиза, а в ЖКТ — серотонина и других активных веществ. Сам соматостатин имеет очень короткое время полужизни. Поэтому для медицинского применения были разработаны аналоги соматостатина (АС).

Алгоритмы медикаментозного лечения многих форм НЭО включают АС, в частности при низкой степени злокачественности (G1, G2) опухоли или при наличии карциноидного синдрома независимо от Grade опухоли или ее локализации — как в описанном клиническом случае. Для НЭО с G3 целесообразна полихимиотерапия.

АС не только снижают выброс активных веществ опухолевыми клетками, но также оказывают антипролиферативное действие, что проявилось у данного больного в виде уменьшения размеров опухоли.

Следует отметить, что в исследовании CLARINET медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) у пациентов с НЭО ЖКТ, получавших ланреотид, составила 61,5 месяца, а у сходных пациентов, получавших октреотид, в исследовании PROMID медиана ВБП была 28,8 месяца. При прямом сравнении эффективности АС у пациентов с НЭО ПЖ было показано преимущество применения ланреотида по сравнению с октреотидом у пациентов с НЭО ПЖ G2: медиана ВБП в случае ланреотида составила 22 месяца, октреотида — 7 месяцев, p = 0,01.

Для длительной терапии НЭО целесообразна пролонгированная форма АС, и немаловажным является удобство ее введения. Путь введения ланреотида не влияет на фармакокинетику препарата, тогда как неправильное введение октреотида может привести к усилению выраженности карциноидного синдрома. 

Что же дальше?