Главная Новости Статьи Эксперты Календарь событий Издания О проекте
Главная Новости Статьи Эксперты Календарь событий Издания О проекте

Статьи

Офф-лейбл применение альфа-адреноблокаторов

01.07.2022
Соколов Егор Андреевич
К.м.н., врач-уролог, онколог ГБУЗ «Городская клиническая больница имени С.П. Боткина ДЗМ», доцент кафедры урологии и хирургической андрологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Возможности применения α-адреноблокаторов в урологической практике не ограничены доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и связанными с этим состоянием симптомами нижних мочевых путей (СНМП). Появляется все больше значимых научных данных, указывающих на эффективность этой группы препаратов при целом ряде других урологических состояний. В представленном материале отражены наиболее актуальные и значимые исследования применения α-адреноблокаторов офф-лейбл, а также обсуждены юридические аспекты и ограничения их назначения.

Применением зарегистрированных лекарственных препаратов офф-лейбл считается их назначение по не содержащимся в инструкции показаниям. Основаниями являются тяжелое заболевание (угрожающее жизни пациента или серьезно нарушающее ее качество), отсутствие специфических средств лечения, а также весомые научные данные о потенциальном лечебном эффекте при использовании рассматриваемого препарата. Согласно консенсусу GOLUP (Good Off-Label Use Practices) под эгидой Европейской медицинской ассоциации непредусмотренное инструкцией применение лекарств должно иметь место только в случае соблюдения определенных критериев (рис. 1). В целом же офф-лейбл терапия — важный и далеко не редкий вопрос клинической медицины. Наглядным и общеизвестным доказательством ее актуальности, в частности, являлся поиск возможных вариантов лечения коронавирусной инфекции в начале пандемии. 

Основным показанием к применению селективных a-адреноблокаторов в урологической практике, отмеченным в инструкциях ко всем зарегистрированным в РФ препаратам, является лечение симптомов нижних мочевых путей у мужчин с ДГПЖ. Согласно клиническим рекомендациям Минздрава РФ, Европейской ассоциации урологии и Американской урологической ассоциации a-адреноблокаторы являются первой линией медикаментозной терапии при умеренной и тяжелой симптоматике и эффективны как в отношении симптомов накопления и опорожнения, по данным опросника IPSS, так и в отношении скорости мочеиспускания. Действие селективных a-адреноблокаторов реализуется за счет «закрытия» a1А-адренорецепторов гладкой мускулатуры предстательной железы и простатической части уретры и снижения, таким образом, мышечного тонуса и сопротивления тканей. При этом, согласно результатам фундаментальных исследований, a1А- и частично a1D-адренорецепторы локализуются также в шейке и теле мочевого пузыря, гладкой мускулатуре чашечно-лоханочной системы и мочеточника (преимущественно дистальной его части), что обусловливает дополнительные потенциальные мишени и делает целесообразным применение селективных a-блокаторов при целом ряде других урологических заболеваний. Перед обсуждением результатов возможных альтернативных вариантов использования данной группы препаратов в урологической практике важно отметить, что в данном контексте наиболее исследуемым препаратом является тамсулозин (анализу результатов его применения посвящено подавляющее большинство научных работ), что может быть обусловлено его большей популярностью и наиболее изученным профилем эффективности и безопасности. 

Альфа-адреноблокаторы и мочеточник 

Наиболее изученная и доказанная область применения a-адреноблокаторов офф-лейбл — их назначение в рамках медикаментозной литокинетической терапии при дистальных конкрементах мочеточника размером более 5 мм. Данное показание характеризуется максимальным уровнем убедительности и достоверности (1А) и включено в клинические рекомендации Минздрав России и EAU. Научная основание весомо: в частности, в 2019 году Y. Cui et al. представили в The Journal of Urology результаты метаанализа, включившего 56 рандомизированных клинических исследований и суммарно 9395 пациентов, по данным которого применение тамсулозина (0,4 мг) в сравнении с плацебо было связано с достоверно большей частотой самостоятельного отхождения конкрементов (ОР = 1,44; p < 0,01), а также с меньшим временем до отхождения, меньшей частотой почечной колики и потребностью в анальгетиках, меньшей частотой последующих инвазивных вмешательств. Важно отметить, что между группами лечения и контроля отсутствовали различия в частоте побочных эффектов (ОР = 1,14; p = 0,36), а преимущества были наиболее выражены при камнях более 5 мм. Удивительным является факт наличия научных работ, посвященных эффективности и безопасности применения a-блокаторов в рамках литокинетической терапии у беременных. Согласно ретроспективным исследованиям B. Theriault et al. и G. Bailey et al., краткосрочное применение тамсулозина во время беременности не было связано с неблагоприятными эффектами или осложнениями со стороны матери и плода. 

Положительный эффект от применения a-адреноблокаторов может наблюдаться в случае развития стент-ассоциированных симптомов, которые нередко развиваются после установки внутреннего мочеточникового стента и могут существенно ухудшать качество жизни пациентов. По данным метаанализа Y. Chen et al., включившего восемь рандомизированных клинических исследований и суммарно более тысячи пациентов, монотерапия тамсулозином улучшает мочевые симптомы (–7,56; p = 0,0001), уменьшает боли и имеет позитивное влияние на сексуальную функцию у пациентов со стент-ассоциированными жалобами. По данным рандомизированного плацебо-контролируемого исследования A. Yavuz et al., было отмечено снижение потребности в анальгетиках у пациентов с установленным внутренним мочеточниковым стентом в группах, получавших тамсулозин и мирабегрон, в сравнении с плацебо, при этом улучшение симптомов нижних мочевых путей наблюдалось только в группе терапии тамсулозином. Также имеются научные данные о возможности предоперационного применения тамсулозина (0,4 мг) перед гибкой уретроскопией у детей — учитывая малый диаметр мочеточника, в ряде случаев проведение инструмента оказывается невозможным, что в теории может быть предотвращено за счет расслабления гладкой мускулатуры мочеточника после приема a-адреноблокаторов (L. McGee et al.). 

Альфа-адреноблокаторы и нарушения мочеиспускания у женщин 

Принимая во внимание существенную концентрацию a1А-адренорецепторов в шейке мочевого пузыря, a-адреноблокаторы в теории могут быть эффективны в отношении симптомов нижних мочевых путей у женщин, и целый ряд научных работ подтверждают данную гипотезу. По данным системного обзора и метаанализа H. Zhang et al., применение тамсулозина по поводу нарушений мочеиспускания у женщин привело к достоверному снижению выраженности симптомов накопления и опорожнения, снижению объема остаточной мочи, а также улучшению средней скорости мочеиспускания. Согласно результатам рандомизированного клинического исследования D. Minardi et al., монотерапия тамсулозином, а также комбинация тамсулозина и методики биологической обратной связи у женщин с рецидивными инфекциями мочевых путей и дисфункцией мочеиспускания обеспечили значимое снижение частоты рецидивов инфекции и улучшение уродинамических показателей. 

Крайне интересным является недавнее двойное слепое рандомизированное исследование G. Chapman et al., в котором авторы изучили эффективность тамсулозина (0,4 мг) в сравнении с плацебо в отношении профилактики послеоперационной задержки мочи у женщин после хирургии пролапса тазовых органов. Пациентки получали терапию за 3 дня до и в течение 7 дней после операции, и применение тамсулозина привело к существенному снижению частоты послеоперационной задержки мочи (8,8 и 25,8 %; p = 0,02). В целом, по данным системного обзора рандомизированных клинических исследований безопасности применения тамсулозина у женщин и детей (S. Kaplan et al.), включившего более 46 тысяч пациентов, не было отмечено неожиданных нежелательных реакций, а общий высокий профиль безопасности соотносился с целевой популяцией — взрослые мужчины. 

Альфа-адреноблокаторы у мужчин вне терапии ДГПЖ/СНМП 

Абсолютно логичным и целесообразным представляется использование a-адреноблокаторов у мужчин, развитие симптомов нижних мочевых путей у которых связано не с доброкачественной гиперплазией, а с раком предстательной железы или последствиями его лечения. Так, по данным А.В. Говорова и соавт., дополнение андроген-депривационной терапии тамсулозином у пациентов с распространенным раком простаты привело к более выраженному и быстрому облегчению симптомов нижних мочевых путей, улучшая, таким образом, качество жизни. Согласно рандомизированному исследованию K. Tsirkas et al., назначение тамсулозина на фоне проведения наружной лучевой терапии рака предстательной железы привело к значительно меньшей частоте острой задержки мочи (1,8 и 12,9 %; p = 0,027) и улучшению суммы баллов по шкале IPSS через 6 месяцев (–1,5 — в группе тамсулозина, +1,5 — в группе контроля; p < 0,001). 

Полезным может быть применение a-блокаторов и после хирургического лечения: по результатам работы I. Jeong et al., терапия тамсулозином (0,4 мг) в течение 2 недель после робот-ассистированной радикальной простатэктомии с ранним (на 5‑е сутки) удалением уретрального катетера обеспечила достоверное снижение частоты задержки мочи (7,3 и 17,4 %; p = 0,018). В результате проведенного мультивариантного анализа главными факторами, снижающими риск острой задержки мочи у таких пациентов, оказались опыт хирурга и прием тамсулозина. Согласно рандомизированному исследованию E. Sefik et al., короткий курс (7 дней до и 7 дней после) тамсулозина может существенно снижать болевой синдром (p = 0,0001) и профилактировать ухудшение симптомов нижних мочевых путей после биопсии простаты (IPSS = –1,4 в группе тамсулозина, IPSS = +2,7 в группе контроля через 7 дней после биопсии; p < 0,0010). 

 Медицинские и юридические аспекты терапии офф-лейбл 

В первую очередь необходимо отметить, что применение a-адреноблокаторов оффлейбл — далеко не исключительная ситуация. Так, по данным ретроспективного анализа рецептурной базы данных США (B. Kava et al.), среди более чем 72 тысяч пациентов, впервые получивших рецепт на тамсулозин, почти половину (48 %) составили мужчины без кода «ДГПЖ» в рецепте, а 18 % — женщины (рис. 2). Также стоит учитывать, что применение a-адреноблокаторов у мужчин вне ДГПЖ — это все же весьма условный офф-лейбл, ведь никто не может доказать, например, отсутствие связи имеющихся симптомов у пациента с мочеточниковым стентом с сопутствующей гиперплазией простаты. Тем не менее назначение a-адреноблокаторов вне отмеченных в инструкции показаний (особенно женщинам), как и любая другая терапия офф-лейбл, безусловно, несет в себе ряд медицинских и юридических рисков, о которых нужно обязательно помнить. 


 Несмотря на очевидную актуальность вопроса, в настоящий момент в нашей стране на законодательном уровне отсутствуют однозначные правила и условия назначения лекарственных препаратов офф-лейбл, как отсутствуют и конкретные понятные меры ответственности. Согласно имеющимся нормативным документам, в теории применение лекарств вне указанных в инструкции показаний может трактоваться как оказание некачественной, небезопасной медицинской помощи или недостаток медицинской услуги со всеми вытекающими юридическими последствиями. Таким образом, на данный момент все риски применения препаратов офф-лейбл ложатся на плечи врачей и медицинских организаций. 

В контексте использования a-адреноблокаторов сложилась несколько парадоксальная ситуация, в которой утвержденные Минздравом РФ клинические рекомендации по лечению мочекаменной болезни однозначно указывают на целесообразность назначения a-адреноблокаторов в рамках литокинетической терапии (в том числе у женщин), в то время как инструкции к препаратам исключают их применение в женской популяции, что создает очевидные юридические риски. Возможно, дальнейший запланированный законодательный переход к оказанию медицинской помощи на основе клинических рекомендаций будет существенным и очень важным шагом к обретению терапией офф-лейбл так необходимого правового статуса. Пока же очевидным остается необходимость дальнейших совместных усилий законодателей, медицинского и фармацевтического сообществ для разрешения сложившейся коллизии. На данный момент при необходимости назначения препаратов офф-лейбл с целью минимизации как медицинских, так и юридических рисков следует рассмотреть возможность разработки и внедрения в лечебных учреждения локальных актов, регулирующих терапию «вне инструкции», назначать ее через врачебную комиссию и, безусловно, соблюдать общепринятые принципы к такой терапии. 

Заключение 

Учитывая большой объем доступной научной и клинической информации, селективные a-адреноблокаторы являются эффективной и безопасной группой препаратов, имеющих широкий потенциальный спектр применения в урологии вне терапии связанных с доброкачественной гиперплазией простаты симптомов нижних мочевых путей. Появление все большего количества исследований позволяет надеяться на постепенный переход некоторых таких показаний из разряда офф-лейбл в официально признанные инструкцией показания к применению. Пока этого не случилось, необходимо учитывать имеющиеся медицинские и юридические риски такого лечения. Список литературы находится в редакции

НАШИ ПАРТНЕРЫ