Открыт путь к более эффективным препаратам

Исследователи из Университета Техаса сумели получить структуру α1β2γ2 рецептора GABAA, а главное — его комплекса с флумазенилом, антагониста бензодиазепинового сайта связывания этого рецептора. Флумазенил — единственный на данный момент антидот, эффективный против передозировки препаратами бензодиазепинового ряда. Неудивительно, что работа была опубликована в авторитетнейшем журнале Nature.

Любому неврологу известно, что торможение в центральной нервной системе осуществляется при помощи гамма-аминомасляной кислоты (GABA или ГАМК). Основной рецептор ГАМК в нейронах — это так называемый рецептор типа А (GABAA). Его дисфункция приводит к возникновению различных нейропсихических расстройств, таких как эпилепсия, инсомния, тревожное расстройство и другие. Именно поэтому этот рецептор стал мишенью для разнообразных бензодиазепиновых препаратов — снотворных, противотревожных, седативных и миорелаксантов.

Чаще всего структуру белков изучают методами рентгеновской кристаллографии, однако в этом случае авторы исследования прибегли к методам криоэлектронной микроскопии, за которую была вручена Нобелевская премия по химии 2017 года. Это позволило увидеть структуру комплекса в «нативном», неискаженном кристаллической решеткой состоянии.

В результате исследователи сумели получить структуры с достаточно высоким разрешением — 3–4 ангстрема. «Этот рецептор — золотая жила фармакологии, — говорит руководитель научного коллектива Райан Хиббс из Юго-западного медицинского центра Техасского университета в США . — Тем не менее, где именно различные вещества связываются и как они именно действуют, мы не понимали на структурном уровне, из-за чего во многом работа велась на компьютерных моделях».

Главный итог этой работы: полученная структура позволит создавать новые, более эффективные лекарства и антидоты «зряче», а не перебирая структуры потенциальных лекарств на компьютере.