Отменить нельзя продолжить: где поставить запятую? 6 распространенных мифов об ингибиторах протонной помпы

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) произвели настоящую революцию в лечении кислотозависимых заболеваний (КЗЗ) желудочно-кишечного тракта, таких как язвенная и гастроэзофагеальная рефлюксная болезни (ГЭРБ), а также диспепсия. Сегодня ИПП стали одними из самых назначаемых в мире препаратов для лечения этих нозологий.

Нередко ИПП используют в качестве поддерживающей терапии, направленной на постоянный контроль секреции кислоты в желудке, причем делают это на длительный срок. В последние годы были опубликованы работы, в которых сообщалось о многочисленных побочных эффектах ИПП, что привело к росту тревоги пациентов и врачей и необоснованному прерыванию приема ИПП. Однако причинами ложных опасений—мифов, заполнивших различные информационные порталы, стали низкое качество научных данных (прежде всего полученных из обсервационных работ) и неправильная интерпретация результатов исследований. Так насколько же действительно безопасно длительное использование ИПП? 

МИФ 1: «ИПП МОГУТ СПРОВОЦИРОВАТЬ ПНЕВМОНИЮ» 

Возможные риски развития пневмонии были описаны в ряде исследований. Ученые предположили, что снижение кислотности желудка после приема ИПП изменяет микробиом пищеварительного тракта и полости рта, а микроаспирация такого микробиома может вызвать воспаление легких. Кроме того, протонные помпы были обнаружены также в дыхательных путях, поэтому применение ИПП может изменять микробиоту дыхательных путей, что, вероятно, способствует развитию пневмонии. Однако изучение всех данных с учетом высокой гетерогенности исследований позволило сделать вывод об отсутствии достоверной связи между приемом ИПП и риском развития пневмонии. В 2024 году международное проспективное рандомизированное исследование, опубликованное в The New England Journal of Medicine, показало, что использование пантопразола у пациентов реанимационных отделений, находящихся на искусственной вентиляции легких, не приводило к увеличению смертности, а, наоборот, позволило снизить риск развития желудочно-кишечных кровотечений. 

МИФ 2: «ИПП СПОСОБСТВУЮТ РАЗВИТИЮ ДЕМЕНЦИИ» 

В ряде исследований было показано, что длительный прием ИПП может увеличить риск формирования болезни Альцгеймера и деменции. Ученые предполагают, что ИПП снижают активность ферментов-утилизаторов, таких как V-АТФаза, что приводит к накоплению белка бета-амилоида, который образует в коре головного мозга бляшки, предположительно являющиеся причиной БА. Это не означает, что ИПП всегда вызывают деменцию. Все эти исследования не устанавливают прямой причинно-следственной связи. Более того, недавний метаанализ 10 работ не подтвердил повышенный риск деменции, а крупное исследование шести корейских когорт не выявило увеличения риска БА при длительном использовании ИПП. Следовательно, ни молодым, ни пожилым пациентам не стоит бояться принимать ИПП, назначенные по показаниям. 

МИФ 3: «ИПП — ПРИЧИНА ОПАСНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ВИТАМИНА В12» 

В одном исследовании были получены данные о том, что длительный прием ИПП может увеличить риск дефицита витамина В12. Предполагается, что длительное применение ИПП подавляет желудочную секрецию, что, соответственно, снижает способность желудочного сока высвобождать витамин B12 из продуктов питания. Но если разобраться в деталях этих, казалось бы, опасных последствий, то при длительном приеме ИПП было отмечено невыраженное снижение концентрации витамина B12 в сыворотке крови без каких-либо существенных клинических проявлений. Более того, результаты проведенных после этого исследований не подтверждают данный факт. Крупный ретроспективный анализ данных показал отсутствие дефицита витамина В12 у получавших одновременно метформин и пантопразол в течение четырех лет. 

В связи с такими противоречивыми данными ни одним медицинским сообществом не рекомендовано рутинное мониторирование уровня витамина В12 у пациентов, длительное принимающих ИПП. 

МИФ 4: «ИПП ПРИВОДЯТ К ИНФАРКТАМ И ИНСУЛЬТАМ» 

ИПП часто используются у кардиологических пациентов в качестве профилактических мер для снижения риска лекарственно-индуцированных желудочно-кишечных кровотечений. В актуальных отечественных и международных руководствах ИПП обязательны к применению для снижения риска кровотечений у получающих двойную антитромбоцитарную терапию. С другой стороны, в ряде исследований было показано, что ИПП могут повышать риск кардиоваскулярных осложнений. 

Одним из первых поводов для беспокойства стало потенциально возможное взаимодействие ИПП с антитромбоцитарным препаратом клопидогрелом — пролекарством, требующим активации изоферментом цитохрома P450 2C19 (CYP2C19). Существует мнение, что ИПП могут снижать антитромбоцитарный эффект клопидогрела из-за конкурентного взаимодействия ИПП с ферментом CYP2C1. В 2009 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) предложило избегать одновременного приема клопидогрела и омепразола из-за опасения нежелательного межлекарственного взаимодействия. Однако другой представитель ИПП—пантопразол—метаболизируется изоферментом CYP2C9, который не вмешивается в работу фермента CYP2C19, в результате чего уровень клопидогрела остается неизменным. 

Было показано, что пантопразол можно безопасно использовать в качестве кислотосупрессивного препарата у пациентов, получающих двойную терапию аспирином и клопидогрелом, а также при комбинации ривароксабана и аспирина. Интересно, что увеличение сердечно-сосудистых рисков отмечалось только в обсервационных исследованиях, результаты которых не определяют непосредственную причину развития события. Напротив, в больших рандомизированных контролируемых исследованиях прием ИПП сам по себе (независимо от применения клопидогрела) не увеличивал риск смертности. 

МИФ 5: «ИПП СПОСОБСТВУЮТ ПЕРЕЛОМАМ КОСТЕЙ» 

Согласно данным крупного исследования, терапия ИПП ассоциирована с небольшим, но статистически значимым повышением риска переломов (относительный риск — 1,33). Известно, что длительное применение ИПП уменьшает всасывание кальция в тонкой кишке, что доказано в том числе специальными трассирующими методиками. Однако в контролируемых исследованиях не было отмечено значительного изменения уровня кальция и паратиреоидного гормона, а уровень маркеров костного обмена оставался нормальным. По данным анализа имеющихся исследований, при приеме ИПП риск переломов может быть повышен в возрастной группе 60–79 лет и вряд ли непосредственно связан со значимым изменением обмена кальция в организме. Вот почему в реальной клинической практике потенциальный риск развития переломов вряд ли когда-нибудь перевесит пользу от применения ИПП при наличии показаний к их приему. 

МИФ 6: «ПРИЕМ ИПП — ЭТО ПУТЬ К РАКУ ЖЕЛУДКА» 

Еще в 2018 году в двух работах из Кореи и Швеции была высказана мысль о возможной связи между длительным приемом ИПП и развитием рака желудка (РЖ). Предполагалось, что ассоциация между длительным применением ИПП и опухолями желудка обусловлена естественными эффектами гипоацидности — гипергастринемией и избыточным ростом бактерий в желудке. При наличии Helicobacter pylori применение ИПП усиливает феномен гипохлоргидрии, а изменения микробиоты становятся еще более выраженными. 

Впоследствии множество исследований и даже их метаанализов было посвящено изучению взаимосвязи между длительным приемом ИПП и возникновением РЖ, однако результаты этих работ были противоречивыми. Как сообщалось, предвзятость при сборе данных могла приводить к заметным ошибкам в результатах и выводах. Более того, возможная погрешность когортных исследований связана с тем, что ИПП часто назначаются больным с диспепсией, среди которых есть пациенты с неоплазией (так называемая обратная причинность в медицинской статистике). 

Современные данные литературы, дополненные методологическими погрешностями, не подтверждают причинно-следственную связь между длительной терапией ИПП и развитием РЖ. В самом длительном исследовании (до 15 лет) по изучению влияния ИПП с использованием пантопразола было показано, что даже столь длительный прием этого ИПП не связан с повышенным риском развития злокачественных опухолей желудка. Более того, ИПП часто применяются для канцеропревенции — профилактики аденокарциномы пищевода при развитии пищевода Барретта. В этих ситуациях безответственная отмена ИПП вследствие необоснованных страхов гипотетического развития РЖ чревата вполне реальными рисками прогрессии ГЭРБ до злокачественной опухоли пищевода. 

Таким образом, связь между приемом ИПП и такими осложнениями, как переломы костей, внебольничная пневмония, деменция, дефицит витамина В12, оказалась слабой и главным образом обусловленной изъянами дизайна исследований. Больные с показаниями к длительному назначению ИПП должны принимать их в оптимальной дозе, позволяющей поддерживать клиническую, эндоскопическую и морфологическую ремиссию КЗЗ. Хотя известно, что в клинической практике ИПП часто назначаются без достаточных оснований, в слишком высокой дозировке и на неадекватно долгий срок. Это делает важной стратегию депрескрайбинга. Речь идет о снижении дозы ИПП до минимально эффективной и уменьшении кратности их приема при наличии соответствующих показаний. 

Процесс депрескрабинга ИПП включает следующие этапы: тщательный сбор лекарственного анамнеза, выявление препаратов, потенциально не сочетающихся с ИПП, определение возможности прекращения приема таких лекарств, планирование режима отмены, обеспечение мониторинга и поддержки. Основная же цель депрескрайбинга ИПП состоит в формировании «умной» кислотосупрессии, при которой необходимо повысить рН желудочного сока ровно настолько, насколько это необходимо для поддержания клинического эффекта. 

Идеальным уровнем подавления желудочной секреции при большинстве КЗЗ считается такой, при котором рН внутри желудка удерживается выше 4,0 в течение 16 часов в сутки или более. Однако каждому из КЗЗ свойственен свой критический уровень: для поддерживающей терапии ГЭРБ или лечения функциональной диспепсии достаточно сохранения рН выше трех, при терапии эрозивной ГЭРБ или гастропатии, вызванной приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП),— более четырех, для эрадикации H. pylori — более пяти, а вот при лечении желудочнокишечных кровотечений — более шести. 

Как выяснилось, на практике в подавляющем числе случаев долгосрочной терапии КЗЗ не нужно добиваться значений рН более 3–4. Такой вариант поддержания адекватного уровня рН—залог безопасного лечения ИПП. С этой точки зрения среди всех представителей ИПП наиболее положительно зарекомендовал себя пантопразол, многократно подтвердивший высокий профиль безопасности даже при длительном приеме. Это доказано в исследовании с длительным периодом наблюдения (до 15 лет), где 142 пациента с тяжелыми КЗЗ получали поддерживающую терапию пантопразолом в дозе 40–160 мг/день. За 15 лет не было выявлено ни одного серьезного нежелательного явления, отчетливо или потенциально связанного с приемом препарата. 

Безопасность пантопразола связана, с одной стороны, с высокой рН-селективностью, что обеспечивает специфичность действия только в париетальных клетках желудка, а с другой—с низкой аффинностью к цитохрому Р450, что минимизирует риск межлекарственных взаимодействий. Более того, умеренное повышение уровня гастрина (следствие подавления кислотопродукции) не сопровождалось клинически значимыми изменениями слизистой оболочки желудка на протяжении всего периода наблюдения. Таким образом, длительная терапия пантопразолом не может вызывать опасений с точки зрения безопасности для наших пациентов. 

Сегодня в России самым востребованным пантопразолом является препарат Нольпаза®, выпускаемый словенской фармацевтической компанией КРКА. Данный препарат активно применяется для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, вызванных избыточной секрецией кислоты в желудке. Нольпаза® эффективно снижает продукцию соляной кислоты, что способствует быстрому заживлению язв, уменьшению симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и облегчению состояния пациентов с гастритом. Значимый клинический эффект и безопасность терапии пантопразолом Нольпаза® у пациентов с ГЭРБ и другими КЗЗ в реальной клинической практике были продемонстрированы в масштабном многоцентровом наблюдательном исследовании EXPERT II, определившем препарат Нольпаза® в качестве предпочтительного выбора как для врачей, так и для пациентов. 

Список литературы находится в редакции