Первичная профилактика фебрильной нейтропении при химиотерапевтическом лечении

В рамках Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи – 2021» прошел симпозиум, посвященный современным возможностям достижения максимальной эффективности и безопасности противоопухолевой терапии. Участники мероприятия обсудили подходы к лечению фебрильной нейтропении у пациентов, получающих цитостатическую химиотерапию, и возможности профилактики данного осложнения с помощью пролонгированных биологических аналогов гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

ОЦЕНКА УРОВНЯ РИСКА

Открывая симпозиум докладом, профессор Матти Аапро представил алгоритм профилактики и лечения фебрильной нейтропении (ФН), включенный в рекомендации Европейской организации по лечению рака (EORTC) и Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) и, в частности, предназначенный для отбора пациентов, которые нуждаются в терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ). ФН считается серьезным нежелательным эффектом противоопухолевого лечения и требует безотлагательного (в течение 1–5 часов с момента ее появления) оказания медицинской помощи. Пациенту должна быть незамедлительно назначена антибактериальная терапия, так как при ее отсутствии или позднем начале наблюдаются увеличение времени пребывания в стационаре и значимое повышение летальности, главным образом в результате сепсиса. Однако лечение уже развившейся ФН и других проявлений инфекции на фоне недостатка нейтрофилов представляет значительные трудности и, к сожалению, даже при своевременном начале и адекватном проведении не всегда гарантирует благоприятный исход.

Поскольку в целом спектр инфекционных осложнений у пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) весьма широк, следует учитывать особенности эпидемиологической ситуации на конкретной территории и возможность заражения больных госпитальной инфекцией. Спектр возбудителей нозокомиальных инфекций, как правило, не столь предсказуем, как возбудителей внебольничных инфекций, а антибиотикорезистентность внутрибольничной патогенной микрофлоры существенно выше, чем негоспитальной. Указанные различия важны для выбора рациональной эмпирической терапии инфекций в стационаре. Выбор антибактериального препарата зависит от специфики патогенной флоры в отделениях конкретного медицинского учреждения, от предшествующей антибактериальной терапии пациента, наличия у него катетера и т.д.

Профилактическое же использование Г-КСФ позволяет сократить длительность постхимиотерапевтической нейтропении и за счет этого снижает риск развития ФН, однако использование Г-КСФ по экономическим соображениям оправданно лишь у пациентов с высоким риском этого осложнения. Приведенный проф. Аапро алгоритм позволяет рассчитать риск развития фебрильной нейтропении (ФН) и определить показания к назначению Г-КСФ.

Однако сокращение риска развития ФН не является единственной целью применения Г-КСФ. За счет более быстрого восстановления уровня нейтрофилов использование Г-КСФ позволяет сохранить необходимую интенсивность химиотерапии (ХТ).

Но, как было отмечено выше, использование Г-КСФ является высокозатратным методом лечения, особенно с учетом частоты применения этих препаратов. Как и для «основных» противоопухолевых препаратов, одной из ключевых возможностей увеличения доступности терапии Г-КСФ стало создание биоаналогов после окончания патентной защиты оригинальных молекул. С 2010 года EORTC одобрила использование биоаналогов филграстима — рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (рчГ-КСФ) — для профилактики ФН и ее осложнений. Сегодня биоаналоги филграстима активно используются в странах Европы. Причем если первоначально применялись препараты короткого действия, то в 2016 году вышло в свет клиническое руководство под редакцией профессора Кластерски, в котором впервые были рекомендованы пролонгированные формы пэгфилграстима. Такие формы подходят пациентам, которым неудобно делать ежедневные инъекции. Исследования показали, что однократная инъекция пролонгированных форм пэгфилграстима, произведенная спустя сутки после окончания курса ХТ, позволяет добиться как минимум не худших результатов, чем многократные инъекции короткодействующих форм Г-КСФ.

Представителем этой группы препаратов является эмпэгфилграстим (Экстимия®) — ковалентный конъюгат филграстима с одной молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ) с молекулярной массой 30 кДа и с пролонгированным действием в результате снижения почечного клиренса. Эмпэгфилграстим связывается с рецептором Г-КСФ подобно филграстиму и пэгфилграстиму. Аналогично филграстиму эмпэгфилграстим регулирует образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга, заметно увеличивает количество нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью (хемотаксис и фагоцитоз) в периферической крови уже в течение первых 24 часов после инъекции и вызывает небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов.

Несмотря на то что при использовании любых форм Г-КСФ не удается избежать развития надира (минимального падения уровня нейтрофилов, обычно наблюдающегося на 7-й день после завершения химиотерапии), при использовании пролонгированных форм Г-КСФ восстановление после надира происходит быстрее, в связи с чем применение данных форм Г-КСФ в Европе и США сегодня является предпочтительным перед короткодействующими препаратами той же группы.

Обсуждая доклад зарубежного коллеги, спикеры уточнили, что сегодня запущен процесс пересмотра вышеупомянутых рекомендаций EORTC, в том числе алгоритма выявления показаний к применению Г-КСФ. Следует ожидать расширения данных показаний в связи с появлением новых классов препаратов с гематологической токсичностью, предназначенных для лечения ряда ЗНО (в частности, ингибиторов циклин-зависимых киназ 4/6).

Также Л.Г. Жукова напомнила собравшимся, что даже при использовании профилактики и особенно в связи с пандемией COVID-19, затрудняющей процесс экстренной госпитализации при развитии ФН, пациентам необходимо иметь дома запас необходимых антибиотиков, перекрывающих спектр грамотрицательной флоры, чтобы при возникновении осложнений у онкологических больных была возможность немедленного начала антибактериальной терапии и, соответственно, оставался резерв времени для принятия дальнейших решений.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Профессор А.В. Снеговой представил доклад о применении препарата Экстимия® в солидной онкологии, а именно первый срез данных исследования DEFENDOR, реализованного в рамках реальной клинической практики. Молниеносное течение ФН с развитием сепсиса сопряжено с высоким числом летальных исходов (от 10 до 30 %), а значит, профилактика развития ФН имеет исключительную важность. Но, с другой стороны, для достижения необходимого эффекта противоопухолевое лечение должно быть в достаточной степени агрессивным, что сопряжено с известным цитотоксическим действием. Найти золотую середину при решении этих двух задач можно благодаря использованию препарата Экстимия®, который вводится однократно после каждого курса ХТ в дозе 7,5мг (1 мл) и показан для снижения продолжительности нейтропении, частоты возникновения ФН и инфекций, проявляющихся ФН, при цитостатической терапии по поводу ЗНО. Спикер сообщил, что это единственный препарат ПЭГ-Г-КСФ, затраты на применение которого возмещаются в рамках ОМС как в круглосуточном, так и в дневном стационаре.

Далее Антон Владимирович рассказал, что в ходе данного исследования оценивали снижение частоты развития и продолжительности нейтропении, частоты возникновения ФН и инфекций, манифестировавших по причине ФН, у пациентов с солидными опухолями, получающих миелосупрессивную терапию.

В исследование включили 500 пациентов из 109 онкологических центров РФ. Среди участников выделяли группы пациентов высокого и низкого риска развития ФН, а также особую группу больных, которые по критериям алгоритма EORTC не попадали ни в группу высокого, ни в группу низкого риска, но, по мнению врача и на основании его клинического опыта, имели высокий риск дозолимитирующей нейтропении и по этой причине должны были получать исследуемый препарат.

Участники исследования страдали следующими видами ЗНО (в порядке убывания): рак молочной железы, опухоли органов пищеварения, новообразования женских половых органов, бронхов и легкого, предстательной железы и другие. Более 35,3 % больных имели статус по ECOG I, 68 % находились на III–IV стадиях заболевания. 25 % пациенток относились к старшей возрастной группе. Первичная конечная точка представляла собой относительную дозоинтенсивность миелосупрессивной терапии как отношение актуальной дозоинтенсивности к планируемой, выраженное в процентах. Полученные результаты спикер назвал весьма обнадеживающими: применение препарата Экстимия® позволило сохранить запланированную дозоинтенсивность на уровне 80 % и более чем у 94,7 % пациентов.

DEFENDOR SPECIAL

Профессор Л.Г. Жукова представила на симпозиуме результаты многоцентрового исследования DEFENDOR SPECIAL в когорте пациенток с раком молочной железы (РМЖ). Авторы данной научной работы оценивали эффективность и безопасность комбинированной (нео) адъювантной терапии в сочетании с первичной профилактикой нейтропении эмпэгфилграстимом. В исследование включались пациентки с РМЖ всех иммунофенотипов, с выбором режимов максимального риска развития ФН. Так, у пациенток, имеющих ранний HR+ и HER2- РМЖ, выбиралась схема ТС (паклитаксел + карбоплатин) в (нео) адъювантном режиме. Им проводилось 6 циклов ТС, после каждого из которых пациентки получали 1 мл препарата эмпэгфилграстима в дозе 7,5мг/мл. У пациенток, имеющих ранний HЕR2+ РМЖ, применяли режим TCHP (который докладчик назвала наиболее эффективным среди неоадъювантных режимов) с введением 1 мл препарата эмпэгфилграстима в дозе 7,5мг/мл после каждого цикла. При тройном негативном РМЖ назначали дозоуплотненные режимы: 4ACdd + 12 (P + карбо) либо 4ACdd + 4Р. Пациентки с этими разновидностями РМЖ также получали 1 мл препарата эмпэгфилграстима — по 7,5мг/мл после каждого цикла ХТ. Целью лечения было достижение полной патоморфологической ремиссии (рCR), поэтому большинство пациенток получали ХТ в неоадъювантном режиме. Отдельно спикер подчеркнула, что в исследование включались пациентки «серой зоны» с сомнительным риском развития ФН, которые получали режим ТС.

Первичной конечной точкой, как и в исследовании DEFENDOR, была относительная дозоинтенсивность терапии в каждом режиме, но для неоадъювантной ХТ достижение рCR имело очень большое значение. Ведь бессобытийная выживаемость и общая выживаемость пациенток напрямую зависят от достижения рCR на этапе неоадъювантного лечения как при HR+ и HER2- РМЖ высокой степени злокачественности, так и при HER2+ и тройном негативном РМЖ. Пациенткам с локализованным РМЖ было показано органосохраняющее оперативное вмешательство, а затем эрадикация возможных микрометастазов и оценка чувствительности конкретной опухоли к проводимой схеме лечения. У пациенток с первично-неоперабельным РМЖ сначала пытались добиться операбельности опухоли, а дальнейшие этапы лечения были такими же, как и в группе локализованного РМЖ.

Для решения поставленных задач потребовалось:

• соблюдать сроки начала ХТ после постановки диагноза и сроки выполнения операции после проведенного неоадъювантного лечения;
• поддерживать запланированную дозоинтенсивность ХТ, поскольку ее снижение приводит к сокращению общей выживаемости больных на 37 %. В ряде исследований было показано, что при уменьшении дозоинтенсивности адъювантной терапии РМЖ с редукцией дозы ниже 65 % выживаемость не отличалась от плацебо;
• добиться рCR, которая отражает чувствительность опухоли к проводимой терапии и определяет дальнейший прогноз заболевания.

По данным ранее проведенных исследований, наилучший прогноз безрецидивной выживаемости при тройном негативном РМЖ имели пациентки, лечение которых включало препараты платины.

Спикер привела удручающие данные реальной клинической практики по оценке относительной дозоинтенсивности лечения пациенток с РМЖ в США. Речь идет о 16233 больных, получавших 20 схем цитотоксического лечения, 10435 из которых имели ранний РМЖ. Число случаев несоблюдения дозоинтенсивности в этом исследовании Л.Г. Жукова сочла катастрофическим: от 15 до 40 % пациентов не получали терапию в полном объеме. Докладчик подтвердила, что ФН является одним из самых частых и грозных осложнений ХТ, оказывающих дозолимитирующее действие, а решением данной проблемы назвала профилактическое использование Г-КСФ.

Далее Людмила Григорьевна перешла к изложению результатов исследования DEFENDOR SPECIAL, в которое были включены 87 пациенток (для промежуточного анализа использовали данные 76 пациенток, которые получили хотя бы одну дозу препарата Экстимия® при проведении (нео) адъювантной терапии). Приблизительно у 1/3 участниц был первично-неоперабельный РМЖ, причем у большинства женщин, включенных в исследование, РМЖ имел II или III степень злокачественности с достаточно высоким уровнем пролиферативной активности. Все 34 пациентки с HER2+ РМЖ завершили запланированные 6 циклов терапии по схеме 6 TCHP (13 были прооперированы), тотальной рCR удалось достичь у 77 % (в то время как по данным литературы максимальный достигнутый показатель рCR составлял 55,7 %), частота объективного ответа составила 85 %. Относительная дозоинтенсивность терапии в этой группе равнялась 89 %. 4 пациентки с тройным негативным РМЖ завершили все циклы лечения и были прооперированы, относительная дозоинтенсивность за курс составила 87 %, тотальной рCR удалось достичь у всех 100 % участниц (исторический контроль — 60 % максимум), объективного ответа — у 77 %.

Из 12 пациенток «серой зоны» с HR+ и HER2- РМЖ у 4 удалось добиться операбельного статуса. Относительная дозоинтенсивность терапии в этой группе составила 83 %, объективный ответ — 75 %. У 8,3 % больных в ходе терапии наблюдалось прогрессирование РМЖ, что потребовало смены схемы лечения. Частоту морфологических ремиссий в этой группе докладчик назвала достойной, в то время как по историческим литературным данным рCR у таких больных обычно составляет всего 4–8 %.

Спикер обратила внимание на крайне низкую частоту гематологических нежелательных явлений (НЯ) терапии в исследовании: нейтропения 4-й степени тяжести, равно как и ФН, наблюдались у 1,3 % участниц (что соответствует 1 пациентке). Причем эти НЯ возникли в период получения пациентками не препарата Экстимия®, а филграстима короткого действия (не будем забывать, что исследование проводилось в условиях реальной клинической практики). Приведенные данные относились к режиму TCHP, в то время как в режиме ТС подобных НЯ вообще не наблюдалось.

В исследовании DEFENDOR SPECIAL не зарегистрировано ни одного случая прекращения терапии или пропуска цикла ХТ изза нейтропении. На фоне применения эмпэгфилграстима не было зарегистрировано ни одного случая развития ФН и нейтропении 4-й степени тяжести. Частота рCR у пациентов, прошедших радикальное вмешательство после проведенного курса терапии, превышает исторические контроли. Также на фоне применения эмпэгфилграстима увеличивается приверженность пациентов к лечению. Таким образом, использование препарата Экстимия® для первичной профилактики ФН сегодня становится неотъемлемым компонентом режима химиотерапевтического лечения.