Первый российский PD-1 ингибитор пролголимаб: собственный опыт применения при метастатической меланоме кожи

Меланома кожи (МК), обладающая быстрым ростом и высоким потенциалом метастазирования, – одна из самых агрессивных форм злокачественных опухолей. Согласно современным клиническим рекомендациям для нерезектабельной или метастатической меланомы вне зависимости от наличия мутации в гене BRAF (и других мутаций) одним из приоритетных вариантов первой и последующих (если не были использованы ранее) линий терапии в отсутствие висцерального криза является назначение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. В статье описывается клинический случай пациента с метастатической меланомой и мутацией в гене BRAF, получавшего лечение отечественным ингибитором контрольных точек иммунитета – пролголимабом на базе автономного учреждения «Республиканский клинический онкологический диспансер» Министерства здравоохранения Чувашской Республики (АУ «РКОД» МЗ ЧР) в отделении противоопухолевой лекарственной терапии №1 Чебоксар.

ТРЕВОЖНЫЕ ЦИФРЫ

В последние десятилетия наблюдается тенденция к неуклонному росту заболеваемости меланомой кожи не только в России, но и по всему миру. Однако в России поздние стадии меланомы диагностируются в 2 раза чаще, чем в Евросоюзе, США и Австралии. В нашей стране этот показатель составляет 19 %, а, например, в Австралии — всего 8 %, при том, что число случаев меланомы на 100 тыс. населения там значительно выше. Возможно, это отчасти объясняет, почему каждый 10-й больной меланомой в РФ умирает в течение первого года после постановки диагноза. Однако еще одной потенциальной причиной подобной ситуации могло быть и то, что до недавнего времени современные препараты для лечения распространенной меланомы были недоступны (до регистрации в РФ) или малодоступны (после регистрации, но в силу высокой стоимости) в нашей стране.

Фортека^® — это первый отечественный антиPD-1 препарат (международное непатентованное название — пролголимаб), представляющий собой моноклональное антитело изотипа IgG1 с модифицированным с помощью мутации LALA Fc-фрагментом. Модификация Fc-фрагмента предотвращает антителозависимый фагоцитоз Т-клеток, активированных пролголимабом, макрофагами. Это в свою очередь способствует сохранению популяции Т-клеток, атакующих клетки опухоли. Пролголимаб активирует собственные Т-лимфоциты и позволяет им распознавать и уничтожать злокачественные клетки: таким образом иммунная система снова начинает бороться с опухолью. Пролголимаб продемонстрировал высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности в клиническом исследовании MIRACULUM и после регистрации стал доступен для широкого клинического применения.

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ

Пациент, 64 года, считает себя больным с 2018 г., когда обнаружил на спине опухоль небольших размеров. За медицинской помощью не обращался. Пришел к онкологу в АУ «РКОД» г. Чебоксар в августе 2019 г., когда начал отмечать рост опухоли. При осмотре на коже спины обнаружены две опухоли от 2 до 5 см, выступающие над кожей, красно-багрового цвета, без четких границ, с признаками подтекания крови. В ходе первичного осмотра выставлен диагноз: первично-множественный рак кожи спины Т3(2)N0M0 3 ст.., клиническая группа 2.

В августе 2019 г. проведено радикальное иссечение опухоли кожи спины. Заключение по данным гистологического исследования: беспигментная меланома. Инвазия по Кларку — 4, толщина по Бреслоу — 15 мм, с лимфоваскулярной и периневральной инвазией. Лимфоцитарная инфильтрация отсутствует. Расстояние до края резекции — 10 мм. При генетическом анализе была обнаружена мутация в гене BRAF. Сформулирован окончательный диагноз: «Первично-множественная меланома кожи спины Т4ВN0M0 2 ст., клиническая группа 2».

На основании этих данных в ходе консилиума была рекомендована адъюватная таргетная терапия (дабрафениб в дозе 300 мг + траметиниб — 2 мг) на протяжении 1 года, с контро-лем каждые 3 месяца.

К сожалению, в августе 2020 г. на фоне продолжающейся адъювантной терапии (последнее обследование перед окончанием лечения через 12 месяцев от его начала) контрольная КТ выявила прогрессирование заболевания в виде появление в обоих легких множественных разнокалиберных очагов, размер BTS (сумма диаметров всех очагов) — 110 мм . Также множественные опухолевые очаги размером BTS — 61 мм были выявлены в печени. Обследование головного мозга с помощью МРТ (сентябрь 2020 г.) не выявило очагов метастазирования. Поставлен диагноз: «Злокачественная меланома туловища Т4bN0M0 . Множественные метастазы в обоих легких и печени. Клиническая группа 2». Уровень ЛДГ у пациента в два раза превышал верхнюю границу нормы (444 Ед / л), что рассматривалось как прогностически неблагоприятный фактор.

Для рассмотрения вопроса о дальнейшем лечении пациент был направлен на консилиум. Согласно рекомендациям при выборе терапии учитывались общее состояние больного по шкале ЕCOG (Eastern Cooperative Oncology Group), уровень ЛДГ, наличие / отсутствие метастатического поражения головного мозга, печени , количество пораженных органов , объем опухолевой массы и наличие «симптомных» метастазов . В соответствии с этим решением консилиума была рекомендована иммунотерапия ингибиторами контрольных точек, в качестве препарата для лечения был выбран пролголимаб (1 мг/кг каждые 2 недели). С учетом того, что у нашего пациента имелся повышенный уровень ЛГД, являющийся неблагоприятным прогностическим признаком, важно отметить, что на момент включения в клиническом исследовании MIRACULUM более 30 % пациентов имели повышенный уровень ЛДГ. По итогам клинического исследования эффективности пролголимаба было показано, что даже при повышенном уровне ЛДГ наблюдалась положительная динамика на фоне терапии. Еще одним отрицательным фактором у больного были метастазы в печени и разнокалиберные метастазы в легких, однако по данным регистрационного исследования пролголимаба эффект наблюдался и у таких больных.

Введение препарата пациент переносил удовлетворительно, нежелательных явлений, за исключением появления сыпи перед вторым введением (1 степени, с вероятной связью с проводимым лечением), отмечено не было. Данная реакция не повлияла на сроки введения препарата, купировалась антигистаминными средствами.

Уже первое контрольное обследование в ноябре 2020 г. (через 2 месяца после начала лечения) выявило значимый противоопухолевый эффект терапии в виде сокращения размеров опухолевых очагов в легких (BTS — 79 мм, что на 31 мм меньше исходных значений) и полной их регрессии в печени. На фоне терапии пациент продолжал вести обычную жизнь, жалоб не предъявлял.

ОБНАДЕЖИВАЮЩИЕ ВЫВОДЫ

В клиническом исследовании MIRACULUM пролголимаб продемонстрировал высокую эффективность в российской прогностически более тяжелой популяции пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой. Эти данные также подтверждаются нашим опытом терапии пациента с меланомой и такими неблагоприятными прогностическими факторами, как высокий уровень ЛДГ и множественные очаги метастазирования в легких и печени. Уже после двух месяцев терапии пролголимабом у пациента выявлено значительное уменьшение метастатических очагов в легких, а также полное исчезновение ранее выявлявшихся метастазов в печени.