Почему FDA ошиблось?

FDA все чаще практикует отзыв одобренных в ускоренном порядке показаний для использования противоопухолевых препаратов. Однако ситуация, когда, спустя всего несколько месяцев после положительного решения FDA о возможности оставить препарат в доступе, компания сама добровольно отзывает показание, встречается впервые. Ситуацию с отзывом показаний нескольких противоопухолевых препаратов для лечения рака молочной железы комментирует к.м.н. Даниил Львович Строяковский, заведующий отделением химиотерапии московской городской онкологической больницы № 62.

— Как вы относитесь к недавнему отзыву в США показания для лечения ТНмРМЖ атезолизумабом в сочетании с наб-паклитакселом?

— Эксперты FDA долго обсуждали этот вопрос, но в итоге не они, а сам производитель — фармкомпания Genentech — добровольно решил отказаться от данного показания. Причем только для фармрынка США и ни для какого другого в мире. За пределами США все осталось по-прежнему.

Я не считаю такое решение компании Genentech ошибочным, поскольку, на мой взгляд, исследование, которое выступило в роли регистрационного для обсуждаемого нами показания, действительно не было корректным. Поэтому, признаюсь честно, я рад, что так случилось. Это был по-своему благородный поступок производителя лекарства. И я уверен, что в результате выиграют как наши больные, так и компания Genentech, своевременно обезвредившая мину замедленного действия. Ведь широкое применение препарата могло бы дискредитировать его. Подчеркну, что в собственной рутинной практике я никогда не применял сочетание атезолизумаба с наб-паклитакселом при лечении ТНмРМЖ — опухоли, не имеющей рецепторов к эстрогену, прогестерону и тирозиновой протеинкиназе HER2. Дело в том, что я считаю это принципиально неверным подходом к терапии большинства таких больных. В рамках этого исследования возникало несколько очень серьезных проблем. Мне они были очевидны сразу, как только вышли позитивные результаты данной работы.

Во-первых, на мой взгляд, неправильно лечить ТНмРМЖ монотерапией таксанами, а именно паклитакселом или доцетакселом. Мое мнение не полностью согласуется с современными клиническими рекомендациями, не только допускающими, но даже предусматривающими проведение монотерапии независимо от варианта РМЖ, если только это не HER2-позитивный рак. Но ведь ТНмРМЖ — это отдельная и особая группа пациенток, у 70–80 % из которых заболевание протекает крайне агрессивно! Это так называемый базально-подобный подтип ТНмРМЖ. Многолетняя онкологическая практика уже доказала, что монотерапия лишь одним противоопухолевым препаратом крайне редко и очень ненадолго помогает этим женщинам. Когда в качестве варианта химиотерапии была выбрана монотерапия наб-паклитакселом, с формальной точки зрения это, может, и было правильно. Но с клинической и этической точек зрения мне это кажется ошибочным.

Только для очень небольшой когорты пациенток с ТНмРМЖ с относительно индолентным течением болезни (чаще всего с люминальным андроген-позитивным трижды негативным раком) терапия каким-то одним химиопрепаратом становится рациональным лечением. Во всех же остальных случаях необходима комбинированная терапия, включающая препарат платины.

Таков был первый недостаток регистрационного исследования атезолизумаба с наб-паклитакселом. Теперь обсудим еще один. Одним из факторов стратификации этого клинического исследования (чтобы сделать его сбалансированным) была позитивность опухоли по рецептору PD-L1, которую определяли в центральной лаборатории. Это значит, что исследователи со всего мира отправляли блок опухоли в одну и ту же лабораторию, которая использовала моноклон PD-L1 SP142 на платформе VENTANA. Авторам данной работы удалось доказать, что от добавления атезолизумаба выигрывают только пациентки, страдающие PD-L1-позитивными опухолями (более 1 % на иммунных клетках), то есть теми, где экспрессируется данный рецептор. К сожалению, всегда, когда мы (а наше отделение было одним из сайтов исследования) отправляли блоки ткани биопсийного материала в центральную лабораторию, нам долго проходилось ждать заключения по оценке PD-L1-экспрессии. Соответственно, затягивался не только скрининг, но и начало лечения пациенток с ТНмРМЖ.

— Что же было делать врачам в такой ситуации и как это повлияло на само исследование и его результаты?

— Риск столь долгого ожидания заставляет онколога выбирать для включения в исследование лишь тех пациенток, у которых на момент постановки диагноза объем опухоли еще невелик. Это те, кто может подождать. В реальной практике таких лишь около 30 % от всех больных ТНмРМЖ. Таким образом, в исследование включались пациентки с более благоприятным течением ТНмРМЖ. Естественно, это заметно исказило общие результаты исследования, которые затем экстраполировали на всю популяцию.

Расскажу и о третьем спорном моменте. PD-L1-позитивность тестировалась с использованием антител клона SP 142 на платформе (иммуностейнер) VENTANA. Как выяснилось, только данный маркер позитивности оказался корректным для подобной оценки (только на иммунных клетках, инфильтрирующих опухоль). Ни один другой вариант тестирования (другими клонами, на других платформах) не дал позитивного результата в этом исследовании. Несколько необычно, но в жизни всякое бывает. По сути, в данной ситуации всех обязали использовать только один вариант тестирования. Но воспроизводимость результата PD-L1 >1 на иммунных клетках при небольшом уровне позитивности (около 1 %) оказалась очень низкой в рутинном использовании в обычных лабораториях. Расхождения патологов во взгляде на PD-L1-позитивность при оценке одних и тех же препаратов очень велики.

Тестировать в центральной лаборатории — это одно, и совсем другое — выполнять тест во множестве лабораторий в разных странах мира. Поэтому подобный анализ нередко оказывается ошибочным. При уровне отсечения позитивности, например, более 10 % конкордантность теста была бы намного выше, но компания не захотела терять пациентов для лечения.

В итоге в исследовании сложилась сомнительная группа участниц: немного женщин с бесспорными высокопозитивными по экспрессии PD-L1 вариантами ТНмРМЖ, а в основном больные с экспрессией якобы на низком уровне, но все же присутствующей. Хотя мы понимаем, что, возможно, ее и не было вовсе. Вот этим женщинам и назначался атезолизумаб, поскольку именно PD-L1-позитивность служила показанием для его назначения. Тем не менее регистрация данного показания была получена. Возможно, в связи с тем, что РМЖ оставался редкой опухолью, при которой успехов иммунотерапии ранее практически не было, а стагнация в лечении ТНмРМЖ, увы, длилась уже много лет и привела к острому дефициту дополнительных лечебных опций.

Далее было проведено исследование с обычным паклитакселом, с точно таким же дизайном, которое оказалось отрицательным. И стало непонятно, почему при использовании «просто» паклитаксела взамен наб-паклитаксела, который применялся в исследовании, атезолизумаб вдруг почему-то перестал работать. Хотя в реальной клинической практике эффективность обоих паклитакселов близка. Думаю, осознавая все эти проблемы, компания Genentech и приняла решение добровольно отказаться от такого показания для атезолизумаба, как ТНмРМЖ.

— Есть ли у компании возможность, да и необходимость, проведя дополнительные исследования, вернуть препарат по этому показанию на американский рынок? Или это уже навсегда?

— Насколько мне известно, FDA предлагало компании провести повторное исследование, скорректировав его дизайн. Во-первых, оставить только участниц с PD-L1-позитив-ными опухолями при уровне экспрессии значительно выше, чем 1 %, и с надежным подтверждением этого факта. Во-вторых, не исключать больных с большими и быстро растущими опухолями из скрининга в это исследование. И каким-то образом ускорить скрининг в центральной лаборатории, чтобы не подвергать пациенток риску прогрессирования РМЖ в ожидании начала лечения. Ведь, если скрининг снова будет долгим, в исследование опять наберут женщин с небольшим метастатическим поражением. И мы опять получим нерепрезентативную популяцию, которая неверно отражает типичную пациентку с ТНмРМЖ. Не исключаю, что такая работа однажды начнется, но я решил в ней не участвовать.

— Не видите перспектив для включения иммуноонкологических препаратов в борьбу с ТНмРМЖ?

— Я бы так не сказал. Возможно, подобное лечение все же принесет пользу небольшой части пациенток. Например, при высоком уровне экспрессии биомаркера PD-L1. Но это должно быть доказано в безупречных исследованиях.

— Показания для атезолизумаба при РМЖ отозваны только в США. Почему так? Ситуация выглядит странно и несет репутационные риски для препарата за пределами США. Отразится ли решение компании на практике применения этого лекарства в России и других странах, кроме США? Возникнут ли дополнительные вопросы и ограничения, несмотря на формальное сохранение показаний, или все останется как прежде?

— Компании Genentech нужно быть честной до конца, то есть отзывать это показание во всем мире, если нового исследования не будет. Иначе она подаст очередной пример двойных стандартов. Мы уже не раз с этим сталкивались, когда для одних рынков один вариант, а для других — другой. На рынках, где двойных стандартов не приемлют, компания будет «белой и пушистой», а там, где отношение терпимое, продолжит зарабатывать без всяких сантиментов.

Для многих врачей за пределами США, которые раньше применяли этот препарат, отзыв показания для атезолизумаба станет основанием его больше не назначать. Но некоторые специалисты, в чьей практике были пациентки, хорошо ответившие на комбинацию атезолизумаба с наб-паклитакселом и долго прожившие в результате такой терапии, продолжат ее использование. Отнесусь с пониманием и к их действиям.

— В свете отзыва атезолизумаба как вы относитесь к пембролизумабу, который, похоже, займет эту площадку? Есть ли различия в самих препаратах или исследованиях? Действительно ли пембролизумаб — это совсем другая песня и с ним все хорошо? Или на него бросает тень неудача атезолизумаба?

— Тут все очень непросто. Во-первых, для больных, получавших пембролизумаб, изначально была выбрана другая платформа тестирования на PD-1-экспрессию. Результаты такого анализа гораздо лучше воспроизводятся в реальной практике патологами. Практически нет различий между результатами, полученными в центральной лаборатории и других учреждениях.

В качестве биомаркера используется моноклональное антитело 22С3, а в качестве автоматического иммуностейнера применяется DAKО. Оказалось, что указанное сочетание для подавляющего большинства опухолей прекрасно «видит» PD-1-позитивность и на опухолевых, и на иммунных клетках. Подсчет PD-L1-позитивности идет по так называемому индексу CPS (Combined Positive Score), хорошо воспроизводимому для большинства опухолей.

Атезолизумабу не повезло с точки зрения тестирования с использованием антител клона SP-142 на платформе VENTANA. Анализ оказался значительно менее чувствительным и плохо воспроизводимым.

Во-вторых, препараты-ингибиторы PD-L1 и PD-1 имеют ряд отличий. Пембролизумаб — это PD-1-ингибитор (т. е. направлен на рецепторы), а атезолизумаб связывается с лигандом (PD-L1) к этим рецепторам. Та же история с неоднозначностью результатов в зависимости от комбинаторного партнера. Та же история, что и с ним, отчасти повторяется и в исследовании пембролизумаба, где допускались 3 варианта химиотерапии по выбору врача: монотерапия паклитакселом или монотерапия наб-паклитакселом и комбинированная терапия — карбоплатин + гемцитабин.

Пембролизумаб значительно улучшает результаты лечения больных, получавших монотерапию таксанами — наб-паклитакселом или паклитакселом. Но субанализ исследования продемонстрировал, что у женщин, которым назначали комбинацию гемцитабина и карбоплатина (примерно половина всех пациенток), добавление пембролизумаба практически не улучшило результат лечения. Это касалось и пациенток с высоким уровнем экспрессии рецептора PD-1, то есть с CPS более 10.

Выходит, добавление пембролизумаба повышает эффективность терапии таксанами, но не платиносодержащими комбинациями. Поэтому я не уверен в необходимости назначать пембролизумаб всем подряд больным с ТНмРМЖ, даже если они высокопозитивны по экспрессии PD-L1. Но это относится к использованию пембролизумаба при метастатическом процессе. Зато в неоадъювантной терапии ТНмРМЖ сочетание пембролизумаба и химиотерапии показало отличные результаты. Как только в нашей стране будет зарегистрировано такое показание для пембролизумаба, буду активно использовать этот вариант лечения. На мой взгляд, неоадъювантная терапия ТНмРМЖ безоговорочно выигрывает от включения в нее этого ингибитора контрольных точек (ИКТ) в плане достижения полных лечебных патоморфозов и, как следствие, снижения риска прогрессирования заболевания в пределах по меньшей мере трех лет.

— Ситуация с отзывом показания для ускоренно зарегистрированных биологических препаратов только для рынка США, но не остального мира, не первая. Уже довольно давно FDA отозвало показания для препарата бевацизумаб — тоже в отношении РМЖ. В чем разница в ситуациях с обоими лекарствами?

— Я был категорически против отзыва такого показания со стороны FDA для бевацизумаба. Это было ошибочное решение, продиктованное, скорее всего, экономическими соображениями (FDA) на тот момент. Я нередко применял и применяю, причем чаще всего успешно, этот препарат для лечения метастатического HER2-негативного РМЖ.

Препарат существенно увеличивает эффективность лечения такой опухоли. Практически все клинические исследования продемонстрировали значительное увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП), но, правда, не общей выживаемости (ОВ). Так, первое исследование бевацизумаба Е2100 показало удвоение медианы ВБП с 5,7 до 11 с небольшим месяцев. Обнаружилось и значительное увеличение частоты ответов. Как раз в этой работе основной схемой лечения была монотерапия паклитакселом. Большинство пациенток в исследовании страдали метастатическим гормонопозитивным РМЖ, а больных с ТНмРМЖ было не более 1/4.

К сожалению, у нас нет критерия, предсказывающего ответ на бевацизумаб для любой опухоли. Но для нескольких злокачественных новообразований он был найден. Это, в частности, уровень в крови растворимого фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF). Но компания не стала вводить его в рутинную практику, вероятно, чтобы не усложнять себе работу и не сужать рынок при одновременных затратах на тестирование. По-моему, компании Genentech надо было повторить исследование, доказав, что бевацизумаб действительно высокоэффективен у больных с высоким уровнем VEGF в крови. Но, так как патент этого препарата уже близился к завершению, а новое исследование продолжалось бы не один год, компания не стала проводить его. К тому же у бевацизумаба и так было достаточное количество зарегистрированных показаний. Поэтому (на мой взгляд) производитель не стал бороться за показание РМЖ, хотя очевидно, что бевацизумаб очень полезен в таком лечении.

ОВ он не увеличил по двум причинам:

1. 1У подавляющего большинства больных в данном исследовании был гормонопозитивный РМЖ. В его лечении уже есть много опций, в том числе гормонотерапия. Да и повысить ОВ очень сложно любыми препаратами.

2. В исследованиях, где не удалось доказать эффективность бевацизумаба, часто происходил так называемый кроссовер (перекрест). Иначе говоря, если пациентки не получали этот препарат в 1–2-й линиях терапии в рамках исследования, то получали его затем в рутинной практике, так как препарат был зарегистрирован по ускоренной процедуре и доступ к нему был облегчен. За счет такого кроссовера произошло нивелирование результатов ОВ. Все выглядело так, как будто ОВ нисколько не выросла на фоне добавления бевацизумаба. Это и стало главной причиной запрета его применения при лечении РМЖ. Повторю, что это была большая ошибка FDА.

Между тем схема лечения «еженедельный паклитаксел вместе с бевацизумабом», особенно для больных с гормонопозитивным HER2-негативным мРМЖ, у которых развился висцеральный криз или прогрессирование после 1–2-й линий гормонотерапии, — это, на мой взгляд, наилучший вариант лечения малотоксичным и высокоэффективным средством. Я часто пользуюсь этим вариантом и считаю его рациональным и недорогим способом терапии.

Что же касается ТНмРМЖ с базальным подтипом, то здесь целесообразно применять паклитаксел еженедельно, карбоплатин и бевацизумаб — по одному разу в 3 недели. Это наилучший вариант в ситуации, когда наблюдается быстрый, мощный и зачастую очень стойкий ответ. Набор этих препаратов является универсальным: схема «паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб» используется при раке легкого, яичников и шейки матки.

Итак, подытожу. Мое отношение к бевацизумабу как было позитивным, так и остается таковым. Мое доверие к этому препарату только укрепляется со временем и продолжением клинической практики. Я очень рад тому, что и сам оригинал подешевел, и появились качественные аналоги, а в результате бевацизумаб стал заметно доступнее для российских пациентов.

Беседовал Александр Рылов, к.м.н.