Почему пациентки с нарушением менструаций умирают преждевременно?

Ученые из Бостона (США) Wang Y.X. с соавт. опубликовали в 2020 году результаты наблюдения за более чем 79,5 тыс. пациенток в течение 24 лет, показавшего, что общий коэффициент смертности на 1000 человеко-лет для женщин со стойким нарушением менструального цикла (НМЦ) по сравнению с теми, у кого цикл нормальный, на 37 % был выше уже в возрасте 18–22 лет и на 68 % — в 29–46 лет. Эти отношения были наиболее сильными для смертей, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), которые лидируют в структуре преждевременной смертности в общей популяции. Почему?

МАРКЕР ФАКТОРОВ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Еще 20 лет назад было выяснено, что резистентность эндотелия сосудов и эластичность артерий, а также чувствительность гладких мышц к оксиду азота (NO) значительно меняются в ответ на колебания половых гормонов в течение менструального цикла. Эти знания дают представление о механизмах, лежащих в основе половых различий в сердечно-сосудистом риске (Williams M.R., 2001).

Другим важным выводом, который можно сделать на основании многочисленных исследований, является связь между факторами риска (ФР) НМЦ и дисфункцией эндотелия (ДЭ). Но если акушерам-гинекологам хорошо известны причины НМЦ, то их влияние на эндотелий сосудов выпадает из поля зрения врачей данной специальности. Однако не вызывает сомнений, что длительное воздействие ФР оказывает негативное влияние не только на менструальную функцию, но и на здоровье в целом, в первую очередь — на сердечно-сосудистую систему. Отметим наиболее значимые из них.

Курение. В Японии курят 7,2 % женщин, в США — 12,2 %, в Дании — 18,7 %. В России этот показатель составляет 21 %, варьируя в регионах от 13 до 40 % (ВЦИОМ, 2022). При этом частота НМЦ у курящих выше на 40 %, дисменореи — на 50 %, обильных менструальных кровотечений (ОМК) — на 60 %, а риск ранней менопаузы — на 68 % выше, чем у некурящих (Bae J., 2018; Hahn K.A., 2013; Qin L.-L., 2020). Сосудистая дисфункция, вызванная курением, инициируется снижением биодоступности NO и, кроме того, повышенной адгезией тромбоцитов и макрофагов, что провоцирует развитие протромботических процессов, активацию системных воспалительных сигналов, которые способствуют атерогенным изменениям стенки сосудов (рис.).

Артериальная гипертензия (АГ). Распространенность АГ у женщин в возрасте 20–34 лет составляет 8 %, а к 55 годам достигает уже 33 % (Ahmad A., 2017). Установлена двунаправленная взаимосвязь между ОМК и хронической АГ (ОР = 1,53, 95 % ДИ: 1,13–2,09), между хронической АГ и обильными/нерегулярными менструациями (ОР = 1,42, 95 % ДИ: 1,17–1,72) (Chung H.F., 2021). Активация ренин-ангиотензиновой системы описана как важный патофизиологический механизм, участвующий в развитии ДЭ при АГ с вовлечением вазоконстрикции, воспаления и окислительного стресса.

Сахарный диабет 2‑го типа (СД2). По данным CDC, распространенность диагностированного СД2 среди женщин составляет 14,8 % (2021), в России — 8,6 %, а среди больных АГ — 13,8 % (Жернакова Ю.В., 2018). Женщины с НМЦ имеют в 2 раза более высокий риск развития СД2 (Rostami D.M., 2016). Воздействие диабета на эндотелий включает гипергликемию, окисление жирных кислот, снижение NO, окислительный стресс, активацию воспаления и изменение барьерной функции.

Ожирение. По данным ВОЗ (2021), избыточным весом и ожирением страдают 55 % женщин в мире, в России — 65 % (Мартинчик А.Н., 2021). По сравнению с женщинами с нормальным весом у женщин с ожирением как минимум в 2 раза выше шансы иметь НМЦ (Wei S., 2009). На эту связь существенное влияют гормональные факторы, особенно повышение уровней инсулина и снижение глобулина, связывающего половые стероиды. В механизме ДЭ при этом сниженная доступность NO вторична по отношению к усиленному окислительному стрессу, который обусловлен генерацией провоспалительных цитокинов в жировой ткани (Virdis A., 2016).

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Диагностируется у 15–20 % женщин репродуктивного возраста. Цитокины и продукция активных форм кислорода в иммунных клетках играют ключевую роль в генезе и прогрессировании ДЭ при СПКЯ (Mohammadi M., 2019). Кроме того, пациентки с гиперандрогенией имеют значительно более высокий уровень гомоцистеина, что также является фактором риска ДЭ (Eskandari Z.M., 2016).

Тревожность и депрессия. Гиперандрогенемия при СПКЯ также оказывает прямое влияние на эмоциональное состояние: 26 % пациенток имеют признаки депрессии и 38 % — повышенную тревожность (Chaudhari A.P., 2018). Стойкие симптомы депрессии коррелируют с ДЭ (ОШ = 1,33; 95 % ДИ 1,04–1,71) (Janssen E.P.C.J., 2021). У женщин (но не у мужчин) обнаружена связь ДЭ с повышенным уровнем тревожности (ОШ = 1,36; 95 % ДИ 1,10–1,68) (Sara J.D.S., 2021).

Стресс. Установлена связь между высоким уровнем стресса и НМЦ (Nagma S., 2015). Нарушение функции эндотелия наблюдается временно (длительностью до 1,5 ч) после острого стресса, однако такие периоды могут накапливаться, становясь клинически значимыми в долгосрочной перспективе. При хроническом стрессе имеют место нарушения регуляции врожденных систем реакции на стресс и эффекты нижестоящих медиаторов, при этом сосудистый эндотелий становится основной мишенью чрезмерного действия глюкокортикоидов и катехоламинов (Sher L.D., 2020).

Нарушения сна. Недавние исследования дали убедительные доказательства того, что плохое качество сна и симптомы бессонницы связаны с повышенной частотой НМЦ: продолжительностью менструаций более 7 дней, нарушением цикличности, дисменореей и ПМС, — увеличивая их частоту в 1,5–2 раза (Xing X., 2020). Циркадные нарушения вызывают дисфункцию гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой оси, резистентность к инсулину, окислительный стресс и системное воспаление (Willis S.K., 2019). С другой стороны, обструктивное апноэ и депривация сна приводят к перемежающейся гипоксии, повышенной симпатической активности, что способствует нарушению целостности эндотелия и препятствует его репарации (Luz P.D., 2018).

ИСХОДЫ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С НЕРЕГУЛЯРНЫМ МЕНСТРУАЛЬНЫМ ЦИКЛОМ

Наличие НМЦ до зачатия связано с повышением риска преэклампсии в 1,5 раза и низкой массы тела при рождении — в 1,7 раза, гестационного диабета — в 2 раза и преждевременных родов — в 1,5 раза при котортких циклах и в 2 раза при длинных/нерегулярных (Bonnesen B., 2016; Soria-Contreras D.C., 2022).

Примечательно, что данные осложнения относят к эндотелий-зависимым. Кроме перечисленных выше в эту группу входят также ранняя потеря беременности, тромбозы, плацентарная недостаточность, гипоксия плода. Эти нарушения начинаются в ранние сроки беременности с аномальной плацентации с последующим высвобождением антиангиогенных маркеров, высокие уровни которых приводят к ДЭ, вазоконстрикции и иммунной дисрегуляции (Ives C.W., 2020). В этой связи особо подчеркнем, что акушерские осложнения относят к гендер-специфичным факторам кардиометаболического риска у женщин с развитием ССЗ в будущем, что также влияет на продолжительность жизни. Таким образом, очевидна необходимость коррекции ДЭ и нарушений в системе гемостаза у женщин с НМЦ для профилактики ССЗ в долгосрочной перспективе и эндотелий-зависимых осложнений во время беременности.

ПРОФИЛАКТИКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ — ОТВЕТСТВЕННОСТЬ НЕ ТОЛЬКО КАРДИОЛОГОВ

Отказ от курения, снижение веса, изменение образа жизни являются основными этапами первичной профилактики ССЗ, и они могут восстановить функцию эндотелия через эпигенетически чувствительные пути, способные уменьшить воспаление и окислительный стресс, увеличить продукцию NO. Кроме того, следует своевременно применять ангиопротективные средства среди женщин с высоким риском ССЗ (включая пациенток со стойким НМЦ) и эндотелий-зависимых осложнений во время беременности. Контроль модифицируемых факторов риска потенциально может снизить смертность более чем на 40 %.