Поддерживающая терапия в онкологии
20.09.2017
Пациенты, получающие химиотерапию (ХТ) по поводу опухолевого заболевания, часто встречаются
с побочными эффектами. Спектр их широк и хорошо известен специалистам: рвота, диарея, гематологические нарушения и так далее. Возможно развитие состояний, угрожающих жизни пациента, поэтому для эффективного лечения необходимо подключать поддерживающую терапию.
Зачастую, если опасные состояния вызваны не развитием опухолевого процесса, а непосредственно ХТ, многие врачи выбирают простой вариант: снижают дозы препарата или откладывают начало следующего цикла лечения. Путь простой, но множество исследований убедительно доказывают, что нарушение рекомендованной и дозы и схемы применения препаратов, при проведении которой их эффективность доказана, может снизить общую эффективность лечения.
Подобные исследования проводятся уже более четверти века. Работы J. Bonadonna продемонстрировали, что уменьшение дозы препаратов при проведении адъювантной терапии рака молочной железы значительно ухудшает выживаемость пациентов. Более того, если терапия проведена с относительной дозовой интенсивностью менее 65%, перспективный прогноз таких пациентов будет практически идентичен прогнозу тех, кто адъювантную ХТ не получал вовсе.
Таким образом, одна из важнейших задач врача — уберечь пациента от редукции дозы препаратов и провести лечение в полном объеме. Сегодня доступно большое число клинических рекомендаций, инструментов, калькуляторов, которые помогают определиться с выбором тактики лечения. Их можно найти на сайтах различных научных сообществ (в частности, RUSSCO).
Фебрильная нейтропения
Гематологические нарушения при противоопухолевой терапии — это наиболее частые причины нарушения плана ХТ, в частности довольно высока распространенность лейкопении IV степени — до 28%. Из пациентов с лейкопенией III–IV степени 16% потребуют антибиотикотерапии, а у половины из них с большой вероятностью разовьется фебрильная нейтропения (ФН). Далее, смертность от ФН достигает 7% пациентов с лейкопенией III–IV степени. Говоря о том, как проводить профилактику развития нейтропении, признанные рекомендации предлагают до начала терапии определить, каков риск развития ФН у данного режима ХТ. В соответствии с этим выбираются тактика и стратегия. При вероятности развития ФН более 20% необходимо назначать первичную профилактику гранулоцитарными колониестимулирующими факторами (Г-КСФ) при первом же цикле ХТ, если вероятность менее 10% — первичная профилактика Г-КСФ не показана. В промежуточных случаях необходимо обратить внимание на дополнительные факторы риска.
Перейдем собственно к Г-КСФ. Их задача ускорить выброс нейтрофилов в кровь для восстановления их уровня. Без Г-КСФ восстановление продлится не менее 12 дней при том, что даже нескольких дней глубокого снижения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) достаточно для развития тяжелых осложнений. Таким образом, применение Г-КСФ необходимо. Они бывают двух видов: короткого действия (филграстим и аналоги) и длительного действия (пэгфилграстим и липэгфилграстим).
В чем различие применения этих Г-КСФ? Они весьма значительны. Рекомбинантный Г-КСФ короткого действия филграстим быстро выводится из организма: его разрушают протеазы, и он быстро выводится почками. Инструкция требует ежедневного введения филграстима. Причем это не единственное условие, есть и другие: препарат нельзя вводить непосредственно перед проведением цикла ХТ, а только в промежутке от 24 ч после очередного цикла и не менее чем за 48 ч перед следующим. При этом требуется осуществлять регулярный мониторинг АЧН до достижения показателя 1,5×109 на 1 л.
Это хорошо известно, но по многим причинам требования инструкции не выполняют. Ее выполнение более-менее удобно, если пациент находится в стационаре. Но когда лечение идет амбулаторно, нарушения схемы почти неизбежны: неудобно по времени, невыгодно, забыли, пациент не пришел на введение филграстима, сказались еще какие-то затруднения. И тут стоит повторить уже озвученную выше мысль: если препарат применяется вне доказанной эффективной схемы, результаты могут быть как минимум нулевые, а затраты и усилия на лечение — тщетные. Как видим, это касается не только непосредственно ХТ, но и препаратов поддерживающей терапии.
В последнее время Г-КСФ длительного действия стали доступными, и на них стоит обратить особое внимание. Пока они представлены 2 препаратами – Лонквекс (липэгфилграстим) и Неуластим (пэгфилграстим).
Они позволяют вести пролонгированную профилактику ФН, что особенно важно при вторичной профилактике, показание к которой — глубокое снижение уровня нейтрофилов или развитие ФН на предыдущем цикле ХТ. Присоединение молекулы полиэтиленгликоля меняет свойства препарата, увеличивает продолжительность жизни Г-КСФ, позволяет провести профилактику ФН за счет однократного введения препарата.
Особенность липэгфилграстима (Лонквекса) заключается в том, что присоединение молекул полиэтиленгликоля происходит путем гликопегилирования к молекуле треонина 134. Стоит упомянуть, что липэгфилграстим (Лонквекс) не биосимиляр, самостоятельность его уникальна и заключается в большей резистентности к нейтрофильной эластазе в отличие от пэгфилграстима. Его эффективность подтверждена клиническими данными, в частности показано сокращение продолжительности нейтропении. Сравнительное исследование показало, что при применении препарата Лонквекс восстановление уровня АЧН наступает на полтора дня быстрее по сравнению с пэгфилграстимом.
На первый взгляд это немного, но даже такой выигрыш снижает риск возможных осложнений и позволяет более точно выполнять протокол ХТ. Наконец, в группе пэгфилграстима в нескольких случаях все же потребовалась редукция доз препаратов ХТ, в то время как при поддерживающей терапии липэгфилграстимом (Лонквексом) таких случаев в исследовании не отмечено.
Анемия
Анемия у онкологических пациентов возникает по нескольким причинам, среди которых можно различить опухоль-индуцированную, индуцированную ХТ и анемию хронического воспаления. Вообще, частота анемий при онкологических образованиях достаточно высокая: при раке легкого она достигает 50%, при опухолях женской репродуктивной системы — 65%, а по некоторым оценкам — и не менее 80%.
Анемия сама по себе служит прогностическим фактором продолжительности жизни онкологического пациента, а также эффективности ХТ и лучевой терапии. Ежегодный риск смерти у пациента с анемией в целом на 5% выше, чем при ее отсутствии.
Механизмы развития анемии у пациентов различны. Например, химиопрепараты, обладающие почечной токсичностью, уменьшают выработку эритропоэтинов почками, что приводит к стойкому снижению уровня гемоглобина. Другой аспект развития анемии – уменьшение цикла жизни нормального эритроцита в присутствии цитокинов: у онкологического пациента он активен не обычные для здорового человека 120 дней, а на протяжении 60–90 дней.
Далее, у пациента нарушается выработка гемоглобина из-за ухудшения всасывания железа и, как следствие, его дефицита в организме. Причиной тому служит белок гепсидин, о нем достаточно много стало известно в последнее время. Таким образом, если пациент испытывает состояние анемии, то риск прогрессирования опухоли у него выше, а вероятность ответа на терапию — меньше. То есть речь идет не только о снижении качества жизни, но и существенном снижении эффективности лечения пациента.
Итак, перед нами пациент с уровнем гемоглобина ниже 10–11 г/дл. Прежде всего, необходимо исключить кровотечение, гемолиз, алиментарную анемию, почечную дисфункцию и иммуносупрессию, которая может быть вызвана и другими причинами. Если мы не находим этих изменений, а у пациента снижен гемоглобин, то скорее всего мы имеем дело с анемией при новообразованиях.
Дальше необходимо выяснить, каков дефицит железа у пациента, он носит абсолютный или функциональный характер. Если выявлен абсолютный дефицит железа и нет показаний для переливания эритроцитарной массы, то пациенту необходимо назначить препараты железа. Причем пероральный прием не имеет смысла, так как биодоступность пероральных форм железа у онкологических пациентов невысокая. Современные препараты железа для внутривенного введения уже лишены былых рисков аллергических реакций, и в такой ситуации стоит назначать именно их.
Алгоритм лечения анемии при назначении эритропоэзстимулирующих препаратов (ЭПСП) доступен на сайте Российского общества клинической онкологии RUSSCO. Изменение дозы препарата зависит от темпов повышения уровня гемоглобина. Важно от- метить, что если в течение 8–9 нед не наблюдается повышение уровня гемоглобина более чем на 10 г/дл, то лечение стоит прекратить и искать другие причины снижения уровня гемоглобина.
Если пациент испытывает состояние анемии, то риск прогрессирования опухоли у него выше, а вероятность ответа на терапию — меньше. То есть речь идет не только о снижении качества жизни, но и существенном снижении эффективности лечения пациента.
Что дает нам в этих условиях использование ЭПСП? Эритропоэтин — это гормон, который поддерживает в крови нормальный уровень эритроцитов. При введении химиопрепаратов, в первую очередь препаратов платины, падает концентрация эндогенного эритропоэтина в крови, а без него увеличить количество эритроцитов возможно только за счет переливания эритроцитарной массы. Введение же ЭПСП позволяет задействовать возможности организма пациента в выработке собственных эритроцитов, что способствует уменьшению количества трансфузий более чем вдвое и соответственно снижению риска возникновения осложнений у пациентов.
С другой стороны, необходимо добиться высокой эффективности препарата при возможно меньшей дозе эритропоэтина, поскольку это снизит риск развития нежелательных явлений, в первую очередь тромбоэмболии.
Среди препаратов, которые содержат меньшую стартовую дозу активного действующего вещества, лидером сегодня признается эпоэтин тета (Эпоратио). Его начальная дозировка составляет 20 000 МЕ/нед — наиболее низкий показатель среди эпоэтинов. Эффективность и безопасность эпопоэтина тета у онкологических пациентов была изучена в двух клинических исследованиях. В одном пациенты получали терапию препаратами платины, в дизайне исследования сравнивался эпоэтин тета с эпоэтином бета и плацебо. Второе исследование проводилось у пациентов, которые получали ХТ неплатиновыми препаратами, где эпоэтин тета сравнивали с плацебо.
Первичной конечной точкой было изменение уровня гемоглобина, а также его рост более 20 г/л при отсутствии гемотрансфузии в течение предыдущих 4 нед. Лечение эпоэтином тета приводило к росту средних значений гемоглобина по сравнению с плацебо. Уровень прироста гемоглобина у пациентов, получающих эпоэтин тета, был сопоставим с группой пациентов, получающих эпоэтин бета.
Вторичная конечная точка — средняя недельная доза — была существенно ниже в группе эпоэтин тета (30 000 МЕ/нед), чем в группе эпоэтин бета (42 230 МЕ/нед). Доза эпоэтина тета 20 000 МЕ была достаточной для ответа у 52% пациентов в зависимости от того, получали они препараты платины или нет.
Стоит обратить внимание, что в отличие от эпоэтина бета схема дозирования эпоэтина тета (Эпоратио) допускает уникальную двухступенчатую модель, позволяющую осуществлять индивидуальный подбор дозы препарата, повышая ее в необходимых случаях до 60 000 МЕ.
Фармакоэкономика
Рассматривая применение новых препаратов, нельзя исключать и такой аспект, как фармакоэкономика терапии. Необходимо знать, оправдана ли цена их эффективностью, насколько повышается или снижается нагрузка на бюджет при внедрении новых лекарственных препаратов и методов? Как выглядят эти затраты на временном горизонте в течение года или более? Ведь иногда внедрение окупается не сразу, зато на более длительном промежутке времени новые методы выигрывают за счет меньшего числа осложнений, отсутствия необходимости дополнительного лечения, большей продолжительности жизни и тому подобных факторов. Фармакоэкономические расчеты в идеале должны служить базой для принятия решения о государственных закупках тех или иных препаратов. Проведено такое исследование и в отношении препаратов, упомянутых в этом обзоре (Куликов А.Ю., 2016). Исследование касалось фармакоэкономического анализа применения препаратов Г-КСФ. При помощи тщательного информационного поиска были проанализированы 24 клинических исследования, построена соответствующая модель, оценены и сопоставлены 4 препарата (филграстим, ленограстим, пэгфилграстим и липэгфилграстим). При этом учитывались частота развития ФН, побочные эффекты, вероятность их развития и стоимость терапии. В частности, при применении липэгфилграстима (Лонквекса) частота случаев нейтропении составила менее 3% — самый низкий показатель из сравниваемой группы. Результаты проведенного фармакоэкономического исследования позволяют заключить, что благодаря наилучшей клинической эффективности и самому низкому коэффициенту «затраты–эффективность» липэгфилграстим — доминирующая альтернатива среди зарегистрированных препаратов Г-КСФ. Подготовил Аркадий АлексеевНАШИ ПАРТНЕРЫ
