Сахарный диабет типа 3с (СД3с) развивается вследствие ряда экзокринных заболеваний поджелудочной железы (ПЖ): аденокарциномы ее протоков, хронического панкреатита, гемохроматоза, кистозного фиброза и предшествующих операций на ПЖ. Воспаление и фиброз в ткани ПЖ обусловливают повреждение как эндокринной, так и экзокринной функций, что приводитк снижению уровней инсулина, глюкагона и внешней секреции железы.

ЦИФРЫ И ФАКТЫ

Распространенность СД3с достигает 5–10 % среди больных СД в развитых странах. У 1,8 % взрослых с впервые выявленным диабетом он может быть классифицирован как СД3с. При этом заболевании отмечается разная степень экзокринной и эндокринной дисфункций. СД3с, или нарушение толерантности к глюкозе, развивается у 25–75 % взрослых с хроническим панкреатитом. У 15 % СД3с возникает через год, а у еще большей доли пациентов — через 5 лет после перенесенного острого панкреатита. Панкреатит увеличивает риск рака ПЖ (РПЖ) у больных СД, а наиболее высока вероятность РПЖ у пациентов с СД3с.

Частота впервые выявленного СД различается в зависимости от типа операции:от 9 до 24 % после панкреатодуоденальной резекции (ПДР), 3–40 % после дистальной и 0–14 % после центральной панкреатэктомии. Тип резекции, более высокий предоперационный уровень HbA1c и глюкозы натощак и более низкий остаточный объем ПЖ после хирургического вмешательства имели самые сильные связи с впервые возникшим СД.

Выделено три обязательных критерия диагностики СД3с:

• экзокринная недостаточность ПЖ;

• патологические изменения при ее визуализации — эндоскопическое ультразвуковое исследование (УЗИ) и другие инструментальные методы;

• отсутствие аутоантител, типичных для СД 1‑го типа.

Второстепенные критерии:

• нарушение функции β-клеток ПЖ;

• низкий уровень жирорастворимых витаминов (А, D, Е и К);

• отсутствие резистентности к инсулину;

• нарушение секреции инкретинов и панкреатического полипептида.

Микробиом кишечника пациентов с СД3с отличается от такового у пациентов с СД 1‑го и СД 2‑го типа. Раннее распознавание СД3с, ассоциированного с аденокарциномой протоков ПЖ, повышает выживаемость больных. При наличии невыраженной гипергликемии и резистентности к инсулину следует рассматривать вопрос о назначении метформина, поскольку побочные эффекты в виде снижения массы тела и расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при СД3с нежелательны. Основным дефектом СД3с является дефицит инсулина, его назначают при неэффективности пероральной сахароснижающей терапии (ПССТ), но он может увеличивать риск развития злокачественных новообразований (ЗНО) в дополнение к увеличению массы тела и гипогликемии.

При прогрессирующем СД3с следует использовать режим базально-болюсного введения инсулина, уделив внимание обучению, непрерывному мониторингу гликемии и возможному применению инсулиновых помп. Производные оксинтомодулина, миметика инкретина с оптимальным соотношением эффектов активации глюкагоноподобного пептида‑1 и рецептора глюкагона, могут представляться перспективными для лечения СД3с. При внешнесекреторной недостаточности рекомендуется заместительная терапия ферментами ПЖ. Многообещающим представляется лечение панкреатическим полипептидом. Трансплантация островков Лангерганса стала признанным подходом к заместительной терапии β-клетками для лечения СД с дефицитом инсулина. В качестве альтернативного подхода плюрипотентные стволовые клетки человека могут обеспечивать неограниченное число клеток, обладающих способностью секретировать инсулин в ответ на высокий уровень глюкозы в крови. Оптимальным кандидатом с учетом доступности технологии инкапсуляции являются β-клетки — потомки плюрипотентных стволовых клеток.

В ЧЕМ ПРИЧИНА?

Исторически СД3с описывался как панкреатогенный, то есть развивающийся вследствие ряда экзокринных заболеваний ПЖ. Его наиболее частые причины: хронический панкреатит (ХП), аденокарцинома протоков ПЖ (АППЖ), гемохроматоз, кистозный фиброз и предшествующие операции на ПЖ. Попадание в организм человека цезия‑137 также может вызывать панкреатит с развитием СД3с. Этот изотоп в большем количестве концентрируется в ПЖ, являясь в том числе причиной РПЖ.

Парадоксально, но факт: информация о СД3с до сих пор остается малоизвестной среди практических врачей, что приводит к ошибочной его трактовке как СД 1‑го или СД 2‑го типа. Воспаление и фиброз в ткани ПЖ ведут к нарушению как эндокринной, так и экзокринной функций со снижением уровней инсулина, глюкагона и внешнесекреторной деятельности.

Неточная диагностика СД3с приводит к невозможности проведения адекватной медикаментозной терапии больных, поэтому необходимо проводить скрининг важных и легко обратимых патологических состояний, таких как экзокринная недостаточность, дефицит жирорастворимых витаминов (особенно витамина D), нарушение гидролиза жира и секреции инкретинов, которые часто выявляются при СД3с.

У таких пациентов отмечается разная степень экзокринной и эндокринной дисфункций. Сочетание низких уровней инсулина, глюкагона и панкреатического полипептида (ПП) способствует высокой вариабельности гликемии. Эта форма так называемого нестабильного диабета может приводить к неэффективному гликемическому контролю, наблюдаемому у пациентов с СД3с, по сравнению с больными СД 2‑го типа. Первые с большей вероятностью нуждаются в раннем назначении инсулина, хотя при этом риск развития кетоацидоза у них ниже.

Клиницисты должны проводить скрининг на СД3с у пациентов с острым или хроническим панкреатитом, после резекции ПЖ, а также с сопутствующим муковисцидозом или гемохроматозом. Дебют СД3с может предвещать появление АППЖ. После выявления СД3с необходимо дать пациенту конкретные рекомендации по образу жизни, заместительной терапии ферментами ПЖ, метформином или инсулином и дальнейшему мониторингу.

ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА

Несмотря на сходные черты с СД 1‑го и СД 2-го типа, СД3с имеет уникальную картину гормональных и метаболических нарушений. Как уже говорилось выше, для него характерны дефицит инсулина, глюкагона и ПП. 75 % случаев СД3с обусловлены ХП, создающим высокий риск карциномы ПЖ. Экзокринная недостаточность ПЖ, ассоциированная с СД3с, способствует дефициту нутриентов и развитию метаболических нарушений. Нет четких рекомендаций по терапии этой нозологической формы. Ранее считалось, что при лечении СД3с следует избегать инсулина и стимуляторов его секреции, при этом первой линией терапии должен считаться метформин, а инсулин следует добавлять лишь при неэффективности гликемического контроля, параллельно должна проводиться коррекция экзокринной недостаточности.

Внешнесекреторная недостаточность ПЖ — важная причина нарушений пищеварения и мальабсорбции — возникает в результате первичных заболеваний ПЖ или вторичных нарушений ее экзокринной функции. Помимо муковисцидоза и ХП другими причинами внешнесекреторной недостаточности ПЖ могут быть неоперабельный рак ПЖ, нарушение гормональной стимуляции экзокринной секреции ПЖ холецистокинином, целиакия или воспалительные заболевания кишечника вследствие потери белков щеточной каймой энтероцитов, хирургические вмешательства на ЖКТ. Поиск в базах данных показал, что у большинства пациентов с неоперабельным РПЖ развивается внешнесекреторная недостаточность (66–92 %). Последняя иногда возникает у пациентов с СД 1‑го типа (26–57 %) или СД 2‑го типа (20–36 %) и обычно протекает в легкой форме.