Шаг к разгадке экстраординарных ответов на лечение

Проводя противоопухолевое лечение, врач обычно знает, какую выраженность и длительность эффекта можно ожидать у«усредненного» пациента. Однако у некоторых больных опухоли демонстрируют исключительную реакцию натерапию. В англоязычной литературе подобных счастливчиков с неожиданно длительными и глубокими ответами опухоли на применение различных противоонкологических препаратов, выживающих значительно дольше, чем пациенты стакими же погистологическому типу и стадии злокачественными новообразованиями (ЗНО) при аналогичном лечении, называют extraordinary responders. Нарусский это словосочетание можно перевести как«пациенты, достигшие экстраординарного ответа налечение» (ДЭО-пациенты).

Причины подобных феноменальных ответов долгие годы оставались неизвестными, а значит, и их достижение — непрогнозируемым. В связи с этим в 2014 году Национальный институт рака (NCI, США) запустил исследование, направленное на  выявление тех молекулярно-генетических особенностей опухолей ДЭО-пациентов, которые обусловливают необычайно выраженный и продолжительный ответ данной категории больных на лечение. 

НЕОБЫЧНЫЕ СВОЙСТВА 

В начале 2020 года группа ученых под руководством директора Центра геномики рака NCI Луи Штаудта, исследовавшая опухоли у 100 ДЭО-пациентов, обнаружила 6 случаев герминальных мутаций, потенциально значимых для раскрытия феномена таких больных. А в конце ноября того же года Штаудт с  соавторами опубликовали в  журнале Cancer Cell результаты другой научной работы, выполненной в рамках данного проекта. Она касается исследования образцов опухолевой ткани, взятых у  111 ДЭО-пациентов. У 26 из них ученым удалось выявить необычные свойства опухолевых клеток, потенциально обусловливавших уникальный ответ на лечение.

Для обнаружения мутаций, изменений числа ДНК-копий, аберрантного метилирования, экспрессии аномальных генов и клеточного состава микроокружения опухоли Штаудт и его коллеги использовали несколько молекулярно-генетических методов. А предполагаемые механизмы исключительных ответов ученые разделили на  4 условные категории: ответ на повреждение ДНК (n = 15), внутриклеточный сигнальный путь (n = 9), благоприятные геномные характеристики (n = 9) и необычная иммунологическая активность (n = 16). У многих больных из этой необычной группы было задействовано два или  более из  указанных механизмов.

У  26 ДЭО-пациентов были выявлены различные типы опухолей: головного мозга (8), ЖКТ (6), молочной железы (4), легкого (2) и по одному случаю опухоли поджелудочной железы, эндометрия, яичника и мочевого пузыря, а  также холангиокарцинома. Большинство пациентов (65 %) получали химиотерапию, включавшую препараты, повреждающие ДНК. Более чем у половины больных (54 %) использовалась таргетная терапия. Некоторые пациенты получали оба вида лечения.

ОТВЕТ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ ДНК 

В качестве иллюстрации исключительного ответа больных на  повреждение ДНК авторы исследования приводят два клинических случая. В  обоих массивные повреждения ДНК клеток опухоли были вызваны химиотерапией.

Первый пациент с мультиформной глиобластомой (МГБ) после нейрохирургической операции получал лучевую терапию, а также цитотоксические химиопрепараты алкилирующего действия  — кармустин и  темозоломид. Оба препарата действуют на азотистые основания и фосфатные группы ДНК, что приводит к разрывам и «сшивкам» ее молекулы, а в конечном итоге — к блокаде деления опухолевой клетки и апоптозу. Результатом такой терапии у ДЭОпациента стал полный ответ, длящийся более 10 лет. Это не только в разы больше, чем ожидаемая длительность ответа при глиобластоме, но и многократно превышает ожидаемую продолжительность жизни пациентов с этим заболеванием

Второй больной с  метастатической аденокарциномой толстой кишки продемонстрировал почти полный ответ продолжительностью 45 месяцев. Доктор Штаудт и  его коллеги объясняют этот уникальный результат тем, что  после темозоломида был применен инновационный препарат TRC102 (метоксиамин) в  рамках клинического исследования I фазы. Это средство ингибирует путь эксцизионной репарации азотистых оснований ДНК, благодаря которому опухолевые клетки приобретают устойчивость к  алкилирующим препаратам, подобным кармустину и темозоломиду.

ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ

Как пример данного механизма исключительного ответа приводится клинический случай больного с  гастроинтестинальной стромальной опухолью с делецией экзона 11 гена с-KIT. После продолжительного ответа на иматиниб, активный при ЗНО с мутациями гена с-KIТ, наступил рецидив. Но затем был достигнут полный и длительный ответ на терапию сунитинибом. Генетический анализ ДНК опухолевой ткани выявил высокую экспрессию сразу трех генов, кодирующих тирозинкиназы, по отношению к которым активен сунитиниб (KDR, FLT1 и  FLT3). По  мнению авторов, это и  может послужить объяснением исключительной реакции опухоли данного больного на лечение. 

БЛАГОПРИЯТНЫЕ ГЕНОМНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ 

Однако в ряде случаев длительность ответа на терапию не является «заслугой» лечения, а обусловлена лишь проявлением более «добрых» биологических характеристик опухоли конкретного пациента.

Опухоли с такими свойствами — глиобластомы и астроцитомы высокой степени злокачественности — были обнаружены у нескольких пациентов, демонстрировавших необъяснимо долгий ответ на  лечение. Оказалось, что  во  всех описываемых случаях опухолевые клетки имели атипичные геномные аберрации, нехарактерные для  опухолей высокой степени злокачественности и  преимущественно встречающиеся при низко злокачественных глиомах, что ассоциируется с  индолентным течением последних. По мнению авторов, в этом и заключается причина необычайно сильных и длительных ответов на лечение у вышеописанных больных. 

НЕОБЫЧНАЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 

Ее примером служит клинический случай пациента с метастатическим уротелиальным раком, прогрессировавшим после химиои лучевой терапии, а также хирургического вмешательства. Затем лечение ниволумабом дало полный ответ, продлившийся 7 месяцев. В опухоли этого ДЭО-пациента обнаружилась необычно высокая инфильтрация В-клетками и  активированными естественными клетками-киллерами CD56dim.

К  тому  же клетки опухоли экспрессировали высокие уровни PD-1 и PD-L1, а также интерферона-гамма — цитокина, связанного с благоприятным ответом на  блокаду иммунных контрольных точек. Сочетание этих факторов и  привело к  столь выраженному ответу на лечение, который наблюдается только у 3 % больных раком мочевого пузыря.

«Цель нашей работы состояла в том, — пишет в  конце своей статьи доктор Луи Штаудт, — чтобы понять, какие факторы помогли данным пациентам достичь экстраординарного ответа на лечение. Мне кажется, нам удалось найти правильный ответ на  интересовавший нас вопрос для значительной части участников исследования, а в ходе дальнейших изысканий мы получим еще более точные данные». 

Подготовил к.м.н. Александр Рылов