Системный амилоидоз: новый лик знакомой болезни
13.07.2017
Об особенностях такого заболевания, как амилоидоз, рассказывают специалисты Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России и ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» РАМН.
В повседневной клинической практике невролог нечасто может встретить пациента с амилоидозом — патологическим состоянием, для которого характерно внеклеточное отложение специфического нерастворимого фибриллярного белка амилоида. Распространенность амилоидоза вследствие гетерогенности заболевания остается к настоящему времени недостаточно изученной.
Традиционно пациент с такой патологией курируется специалистами нефрологического, кардиологического или общетерапевтического профиля. Однако симпозиум, посвященный транстиретиновой семейной амилоидной полинейропатии, состоявшийся в рамках конференции «Вейновские чтения» в феврале 2017 г., показал актуальность проблемы для неврологического сообщества.
Лекторы из России, Швеции и Болгарии представили свои клинические наблюдения, а также, инициируя научную дискуссию, обсудили основные трудности диагностического алгоритма и «вызовы», с которыми сталкивается практикующий
С момента описания первого клиническо- го случая в 1952 г. прошло более 60 лет, однако низкий уровень осведомленности специалистов до сих пор негативно влияет на гиподиагностику данного заболевания и частоту неблагоприятных исходов у пациентов.
С нашим изданием согласились побеседовать и ответить на вопросы эксперты — доктора различных специальностей, которые помогли всесторонне рассмотреть проблему:
Вилен Вильевич Рамеев, врач-нефролог, гематолог, терапевт, к.м.н., в.н.с. отдела нефрологии ФГБОУ ВО Пер- вый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России;
Ольга Евгеньевна Зиновьева, д.м.н., проф. кафедры нервных болезней лечебного факультета ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России;
Александр Владимирович Поляков, д.б.н., зав. лабораторией ДНК-диагности- ки ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» РАМН.
— Вилен Вильевич, расскажите, пожалуйста, о том, что такое амилоидоз и каковы особенности его диагностики?
— Впервые будущий врач знакомится с амилоидозом в курсе патологической анатомии, видя морфологическую картину дистрофии. Как и воспаление, он представляет собой эволюционно закрепленный процесс, древнюю реакцию, присущую различным животным – например, моллюскам, у которых находят отложения амилоидоподобной субстанции. Считается, что у любого человека старше 80 лет присутствует депозит того или иного амилоидного белка. Кстати, его любопытное свойство — трансмиссивность.
Выяснилось, что при трансплантации биоптата амилоидной массы здоровым мышам, у них развивается заболевание, то есть пересаженный фрагмент становится своеобразной «затравкой». Подобное свойство описано и у людей на примере прионного заболевания куру, при котором именно амилоид играет роль «инфекционного агента». Последние сведения показывают, что морфологической основой болезни Альцгеймера также признан амилоидный белок.
Однако с клинической точки зрения амилоидоз — это группа заболеваний, пред- ставленных в различных формах, исход которых выражается во внеклеточном отложении в тканях аномального специфического гликопротеида — амилоидных фибрилл. Этот гликопротеид имеет специфическое свойство двойного лучепреломления, то есть при окрашивании морфологического препарата типичной краской «конго красный» амилоид приобретает красный цвет. Но лаборатория может дать ложноположительный результат, так как коллаген, например, тоже будет иметь красный цвет. Поэтому, для того, чтобы избежать ошибки диагностики, нужно обязательно провести микроскопию в поляризованном свете, тогда конгофильные амилоидные массы начинают светиться яблочно-зеленым цветом. За эту особенность амилоид называют «кристалл на плоскости», так как в этом случае он проявляет свойства кристалла за счет строго упорядоченной структуры.
— Как были открыты эти свойства амилоида и описано заболевание?
— В 1803 г. Антуан Порто при аутопсии обнаружил изменения в различных органах пациентов с туберкулезом, по виду напоминавшие сальные отложения. А сам термин ввел в обиход австрийский патологоанатом Карл Рокитанский. В 1848 г. на заседании Венской академии наук он представил свою теорию дискра- зии жидкостей (термин, употреблявшийся в медицине начиная с Гиппократа, который ввел его для обозначения конституциональных болезней, вызванных «испорченным» составом «соков» организма — прим. авт.), изложенную в его новом учебнике патологии.
Амилоидоз послужил удачной аргументацией для предложенной теории, и в медицинских кругах его долгое время называли «сальная болезнь Рокитанского». Впрочем, термин «амилоидоз», в переводе с латинского языка означающий «крахмалоподобный», появился позже, в 1856 г., когда Рудольф Вирхов обнаружил, что «сальные» массы в реакции с сульфатированным йодом дают черный субстрат, а следовательно, этим свойством напоминают крахмал. И хотя в том же году была установлена белковая природа отложений, термин «амилоид» сохранился до настоящего времени. Первые клинические работы появились в начале XX в., когда немецкий врач Ганс Герман Бенхольд предложил способ прижизненной диагностики заболевания с помощью окрашивания конго красным. В 1935 г. американский вирусолог Хобард Энстед Рейманн выделил первичный и вторичный амилоидоз, развивающийся, например, на фоне туберкулеза, сифилиса, остеомиелита, однако впоследствии были описаны другие фор- мы заболевания, в частности - семейные. В современной классификации указывается тип амилоидоза и белок-предшественник, например АА, AL, ATTR-амилоидоз.
— Что это за формы заболевания?
— AL-амилоидоз включает в себя первичный (идиопатический) амилоидоз и амилоидоз, ассоциированный с миеломной болезнью. Белком-предшественником при AL-амилоидозе считают моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов, это выяснил в 1971 г. исследователь из Калифорнийского университета Джордж Гленнер. По его же данным, источник синтеза аномального белка — плазматическая клетка костного мозга.
В том же году другой американский ученый - Эрл Филипп Бендед - обнаружил, что при вторичном амилоидозе отложения сформированы другим типом белка, который он назвал A-белок. Впоследствии был выделен его сывороточный аналог, обозначенный как SAA. Он оказался «братом-близнецом» С-реактивно- го белка острой фазы! И тогда все стало на свои места: хронические воспалительные заболевания ведут к повышению в крови уровня SAA-белка, а он уже откладывается в виде амилоида.
Следует сказать, что для этого есть генетическая предпосылка, но не все ею обусловлено: для реализации заболевания необходимо развитие хронического воспалительного процесса. В 30–50 гг. XX в. выявлено множество семейных форм амилоидоза, в частности наиболее известным заболеванием этой группы стала транстиретиновая амилоидная полинейропатия, описанная известным португальским исследователем Марио Корино да Коста Андраде в 1952 г. Белок-предшественник при данной форме, обозначаемой как ATTR, — транстиретин, переносчик гормонов щитовидной железы и витамина А тетрамерной структуры. Этот тип амилоидоза, характеризующийся аутосомно-доминантным наследованием, связан с генетической мутацией. Причем считается, что если она возникает в конечной части аминокислотной последовательности, то формируется кардиомиопатический тип, а если в начальной части, то нейропатический. Хотя у нас есть результаты наблюдений, которые можно назвать явным исключением. Вот такое гетерогенное заболевание.
На данный момент описано более 100 мутаций, но лишь около 80 из них — амилоидогенные, и это также следует помнить при случайной находке при полном секвенировании генома. Такой случай тоже имел место в нашей клинике. Раньше мы полагали, что транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия — заболевание с четким свойством формировать эндемичные очаги — в России появиться не может. Однако потом было выявлено, что миграция португальцев по политическим и экономическим причинам привела к возникновению заболевания и в Швеции, и в Бразилии, и в Японии. И сейчас в на- шей стране 2% случаев системного амилоидоза связано именно с этой формой.
— Как выглядит диагностический путь пациента с подозрением на системный амилоидоз?
— Обязательный этап для этих пациентов — морфологическая диагностика, при этом биопсия пораженного органа в 95% обнаруживает отложения амилоида. Но, согласитесь, когда идет речь о миокарде или нерве, каждому такое исследование не проведешь, поэтому существует понятие о скрининговых органах, к которым относятся, например, прямая кишка, подкожно-жировая клетчатка, слюнные железы. Биопсия данных органов сопряжена с меньшей инвазивностью и может выявить накопление амилоида с высокой долей вероятности. Однако подобная скрининговая диагностика в большей степени информативна для AL-амилоидоза, чем для транстиретиновой формы, когда на анализ уже нужно взять ткани пораженного органа.
К беседе присоединяется Ольга Евгеньевна Зиновьева:
— У пациента с амилоидным поражением, попадающего к неврологу, как правило, есть клинические проявления полинейропатии, и, возможно, в сочетании с туннельной мононейропатией в виде синдрома карпального канала. Чтобы уточнить уровень и характер поражения периферического нейромоторного аппарата, невролог направляет пациента на электромиографическое исследование (ЭМГ).
Для транстиретиновой амилоидной полинейропатии характерны признаки аксонального поражения с возможным вовлечением в патологический процесс миелиновых оболочек нервов. Однако стандартное ЭМГ не позволяет оценить состояние тонких волокон периферических нервов. В этом могут помочь методики количественного сенсорного и вегетативного тестирования, а также метод анализа биоптата кожи с оценкой состояния интраэпидермальных нервных волокон.
Выявляемые изменения неспецифичны при любом генезе повреждения периферической нервной системы, однако они помогут в выборе правильного направления диагностического поиска. Получив нейрофизиологическое подтверждение полинейропатического синдрома, в том числе и на субклиническом этапе, невролог должен исключить наиболее частые причины данной патологии: диабетическое поражение, алкогольную интоксикацию, дизиммунный процесс. При подозрении на системный характер заболевания необходимо начать общесоматическое обследование для выявления экстраневральных симптомов и подробно собрать семейный анамнез. Очень важны методы морфологической диагностики, позволяющие обнаружить отложения патологического гликопротеида в различных органах и тканях, а также оценить тип амилоидоза. В нашей клинике наиболее часто с этой целью используют биоптат слизистой прямой кишки. Информативность такого метода составляет 70%. Однако следует помнить, что существует вероятность получения ложноотрицательного результата: это относится и к исследованию биоптатов слизистой полости рта, подкожного жира, в связи с чем оправдано проведение биопсии двух-трех локализаций. Конечно, большую информативность будет носить биопсия пораженного органа.
К важнейшим методам диагностики транстиретиновой амилоидной полинейропатии относится генетическое исследование, которое проводится для выявления характерных мутаций гена транспортного белка транстиретина. В случаях подтверждения семейной амилоидной полинейропатии необходимо генетическое обследование родственников пациента – это позволяет обнаружить заболевание на ранней стадии, а также найти асимптомных носителей.
— Вилен Вильевич, а что все-таки следует делать в первую очередь — ориентироваться на морфологию или генетическую диагностику?
— В настоящий момент ситуация такова, что вторичный AA-тип амилоидоза отходит в структуре патологии на второй план, и при подозрении на амилоидное поражение мы в первую очередь ориентируемся на AL-форму и проводим дифференциальную диагностику с моноклональными гаммапатиями. Кровь и суточная моча пациента направляются на иммунохимическое исследование с обязательными иммунофиксацией и электрофорезом белковых фракций. А при анализе крови, кроме того, при- меняется и количественное определение свободных легких цепей иммуноглобулинов.
Параллельно с этим этапом диагностики проводится скрининг-биопсия типичных органов. В случае отрицательного результата мы думаем о транстиретиновой форме и стремимся получить биоптат пораженного органа - в данном случае нерва, а также проводим генетическое исследование, результаты которого становятся достоверным подтверждением амилоидного поражения. Дополнять генетические тесты морфологической диагностикой необходимо во избежание «размывания» диагноза – и я поясню, почему. Часто мы имеем дело с мутациями, которые не сопровождаются амилоидными накоплениями, кроме того, встречаются и отложения неамилоидной природы, поэтому необходима многоступенчатая верификация диагноза. Она важна как для плана дальнейшего лечения, так и для прогноза заболевания.
Тему продолжает Александр Владимирович:
— Следует отметить, что транстиретиновая форма амилоидоза — это моногенное заболевание. И, как для любой подобной патологии, подтверждающим диагностическим методом будет молекулярная диагностика на уровне ДНК. В этом случае она довольна проста как в техническом, так и финансовом плане, что повышает ее доступность и для пациента, и для специалиста. Причин тут две: во-первых, исследуемый ген имеет маленький размер — порядка четырех экзонов, поэтому можно делать определение нуклеотидных последовательностей всех фрагментов.
Во-вторых, несмотря на то, что трансти- ретиновый амилоидоз по сути своей — аутосомно-доминантное заболевание с вероятностью наследования от родителей 1:2 независимо от пола, а при такой патологии накопления какой-либо мутации гена не происходит, здесь мы видим совершенно иную картину, то есть выявляется повторяющаяся мутация. В настоящий момент в России определяются две типичные европейские мутации, и это еще более упрощает и удешевляет молекулярную диагностику: можно анализировать не весь ген, а только его небольшую измененную часть, при этом качество технологии не уступает европейским стандартам благодаря использованию соответствующего оборудования и реактивов.
— Все же можно ли сказать, что транстиретиновый амилоидоз — это новое заболевание?
— Заболевание, конечно, не новое. Но оно описано сравнительно недавно, достаточно редкое и имеет преимущественно поздний дебют. И это способствовало отсутствию серьезной работы по его изучению, по крайней мере, в нашей стране.
Представьте себе, что ежегодно выявляются порядка 500 новых моногенных патологий. Это значит, есть мутация — есть определенное заболевание. В настоящий момент база включает в себя 6300 подобных генов, и это число неуклонно растет. Такая ситуация связана с развитием новых технологий секвенирования, хромосомного микроматричного анализа. В случае транстиретиновой формы амилоидоза свою роль сыграло как раз появление новых возможностеи диагностики, позволивших подтвердить патологию на молекулярном уровне. В настоящий момент в нашей лаборатории есть семь таких случаев, однако мы еще не знаем, каков спектр мутаций в гене транстиретина на территории России, какова пенетрантность. Это дело будущих наблюдений и исследований.
Низкая осведомленность специалистов вносит значительный вклад в гиподиагностику данного заболевания и частоту неблагоприятных исходов у пациентов.Ольга Евгеньевна:
— Системный амилоидоз и его неврологические проявления известны врачам уже несколько десятилетий. Однако в последние годы значительно расширилось представление о причинах и механизмах развития различных типов амилоидоза, появились возможности патогенетической терапии, что повысило клинический интерес к данной группе заболеваний. Сегодня перед врачом стоит задача не просто правильно поставить диагноз, а сделать это в максимально короткие сроки, что позволит эффективно помочь пациенту. Относительно редкая диагностика амилоидных нейропатий, возможно, связана с недостаточной информированностью врачей и отсутствием клинической настороженности в отношении системного амилоидоза.
— Расскажите, пожалуйста, в каком случае пациент с системным амилоидозом может обратиться к неврологу?
— Прежде всего, следует представить «неврологический портрет» пациента с системным амилоидозом. В первую очередь, речь идет о поражении периферической нервной системы в виде неуклонно прогрессирующей сенсорно-моторно-вегетативной полинейропатии и туннельной мононейропатии, чаще проявляющейся двусторонним синдромом карпального канала.
Следует отметить, что вегетативные проявления в виде ортостатической гипотензии, нарушения потоотделения, чередования диареи и констипации, эректильной дисфункции могут развиться как в дебюте заболевания, так и отсрочено. Возможно также сочетание различных клинических форм поражения периферической нервной системы: полинейропатии, краниальной нейропатии, туннельной нейропатии конечностей, радикулопатии.
— В чем особенность транстиретиновой семейной амилоидной полинейропатии?
— Для данного заболевания характерны два варианта дебюта заболевания: ранний - не старше 50 лет, и поздний - после 50 лет. В первом случае поражение периферической соматической и автономной нервных систем происходит одновременно. Характерно, что в дебюте имеет место именно полинейропатия тонких волокон, проводящих поверхностную, болевую и температурную чувствительность. Пациенты предъявляют жалобы на сенсорные нарушения, то есть на ощущение жжения, покалывания, «ползания мурашек», онемения в стопах. При объективном неврологическом осмотре выявляется нарушение болевой чувствительности в дистальных отделах ног с последующим проксимальным распространением. Верхние конечности в патологический процесс вовлекаются позже.
Кроме того, уже на ранних стадиях отмечаются вегетативные нарушения в виде трофических изменений кожи голеней и стоп, также страдают автономные волокна, участвующие в иннервации сердечно-сосудистой и урогенитальной систем, желудочно-кишечного тракта. В частности, у пациентов с амилоидной полинейропатией может наблюдаться тяжелая ортостатическая гипотензия, не позволяющая находиться в верти-кальном положении, вследствие чего пациенты оказываются прикованными к постели. Если же речь идет о позднем дебюте транстиретиновой семейной амилоидной полинейропатии, то в типичных случаях заболевание начинается как дистальная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия, при этом страдают как тонкие, так и толстые волокна в составе периферических нервов. Как правило, вегетативные проявления в этом случае отсрочены на два-три года, что и становится одной из причин поздней диагностики заболевания. Врачи-неврологи в целом ориентированы на проявления амилоидного поражения в виде сенсорно-моторно-вегетативной полинейропатии, и пациенты с поздним дебютом длительное время наблюдаются с другими диагнозами, например «метаболическая полинейропатия», «хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия».
По течению транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия характеризуется постоянным прогрессированием, при этом более быстрое развитие симптомов характерно для форм с поздним дебютом. В данных случаях ранняя диагностика крайне важна для улучшения прогноза заболевания, так как позволяет своевременно начать патогенетическую терапию.
— Какие методы помощи пациентам с транстиретиновой амилоидной полинейропатией существуют в настоящий момент ?
— Ранее неврологи ограничивались про- ведением симптоматического лечения с целью коррекции, например, ортостатической гипотензии. С 90-х гг. прошлого столетия используется метод транспланации печени, так как более 90% белка транстиретина синтезируется именнов этом органе. Результаты этого лечения, по данным литературных источников, весьма впечатляют: более 50% пациентов имеют 20-летнюю выживаемость. Однако остановить прогрессирование заболевания не удается, так как трастиретин синтезируется также в сосудистых сплетениях желудочков головного мозга, эпителии сетчатки. Есть данные зарубежных коллег, указывающие, что препарат дифлунизал из группы нестероидных противовоспалительных средств обладает способностью замедлять прогрессирование заболевания, однако его длительный прием ограничен в связи с широким спектром побочных эффектов.
В настоящее время мы возлагаем большие надежды на препарат тафамидис. Он прошел клинические испытания за рубежом, в ходе которых показал свою эффективность как средство патогенетического лечения транстиретиновой амилоидной полинейропатии. Механизм его действия заключается в способности стабилизировать тетрамерную структуру транстиретина, предотвращая распад на олигомеры, имеющие амилоидогенные свойства.
Конечно, с появлением возможности проведения патогенетической медикаментозной терапии значительно улучшился прогноз для жизни пациентов с транстиретиновым амилоидозом, увеличилась ее продолжительность. Однако следует помнить, что медикаментозная терапия особенно эффективна на ранней стадии заболевания, в связи с чем повышается актуальность своевременной диагностики.
Вилен Вильевич:
— Конечно, в последние годы мы продвинулись в изучении и понимании такого заболевания, как транстиретиновая амилоидная полинейропатия. Обсуждая возможности терапии, можно сказать, что трансплантация печени затрагивает, прежде всего, этические моменты. И пациенту, и врачу непросто решиться на пересадку здорового органа, учитывая, что процесс замедляется, но не останавливается вследствие наличия иных источников синтеза транстиретина и упомянутого выше свойства трансмиссивности амилоида в накоплениях. В этом плане лекарственная терапия представляется нам неинвазивным перспективным методом.
В медицинском сообществе широко обсуждается тафамидис в качестве патогенетического средства. И, несмотря на нюансы его применения, для нас сейчас это колоссальная возможность.Что касается других форм системного амилоидоза, то и здесь мы имеем значительные успехи. Лечение АА-формы зависит от коррекции первичного воспалительного процесса, и сегодня во всем мире отмечается снижение случаев возникновения вторичного амилоидоза. При AL-форме используется химиотерапия: с помощью современных цитостатиков удается уничтожить патологический клон плазматических клеток с хорошей клинической эффективностью.
В популярном сериале «Доктор Хаус» главный герой сказал, что амилоидоз не лечится. После этого я перестал смотреть фильм. Есть подходы для различных форм заболевания, которые позволяют помочь пациенту и улучшить качество его жизни, кроме того, успехи в изучении заболевания, несомненно, приведут к появлению новых эффективных способов лечения.
Подготовила Ирина Бородулина
НАШИ ПАРТНЕРЫ
