Сочетанные инфекции — больше, чем смешанные!

Одна из частых причин обращения женщин к гинекологу — патологические выделения из влагалища. При этом за ними может скрываться не одно заболевание, а сразу два и даже больше, например бактериальный вагиноз и кандидозный вульвовагинит, что значительно усложняет лечение. О современных подходах к ведению таких пациенток и новых терапевтических возможностях рассказывает Галина Борисовна ДИККЕ.

— Галина Борисовна, в научной литературе нередко встречается понятие «смешанные вульвовагинальные инфекции». Что под этим подразумевается, о каких инфекциях идет речь? 

— Для начала давайте определимся с терминологией. Джек Д. Собел (Jack D. Sobel), автор основных работ, посвященных вагинитам, в 2013 году дал такое определение: «Смешанный вагинит обусловлен одновременным присутствием по крайней мере двух вагинальных патогенов, каждый из которых способствует формированию аномальной вагинальной среды и, следовательно, появлению симптомов и признаков вагинита». В русскоязычной литературе, в том числе в «Клинических рекомендациях» (РОАГ, 2024), используется тот же термин с аналогичной формулировкой. Однако, на мой взгляд, она не отражает истинной значимости сочетания микроорганизмов, относящихся к разным нозологиям, которые сами являются полимикробными, что вносит путаницу в понимание сути этих инфекций.

Джек Д. Собел и Дана Беньяс (Benyas D.) в 2022 году отметили, что смешанный вагинит «представляет собой серьезную терапевтическую проблему, требующую первоначальной двойной антимикробной терапии и дополнительного рассмотрения вопроса о долгосрочном лечении». Тем самым авторы подчеркивают, что патогены относятся к разным группам возбудителей, требующим специфической терапии.

В 2025 году Саид С.К. (Said S.K.) дал другое, более четкое определение: «Смешанная вагинальная инфекция подразумевает одновременное наличие по крайней мере двух типов вагинита: бактериального вагиноза (БВ) и кандидозного вульвовагинита (КВВ), БВ и трихомониаза или трихомониаза и КВВ». И оно вносит гораздо большую ясность, отражая этиологию данного заболевания. Таким образом, можно сказать, что смешанный вагинит представляет собой сочетание диагнозов. Поэтому правильно называть не «смешанный», а «сочетанный» вагинит.

— Откуда возникла путаница в терминах?

— Думаю, из-за неоднозначности перевода термина с английского языка на русский: в англоязычной литературе используется термин mixed vaginitis («микст-вагинит»). В Большом англо-русском медицинском словаре (Акжигитов Г.Н. с соавт., 2005) слово mix переводится так: «1. Смесь, смешивать. 2. Смешивание». Его производное — «микст» (от англ. mixed) — «смешанный». Микст-инфекция — это заболевание, вызванное одновременным заражением организма несколькими видами возбудителей (бактерии, вирусы, грибы). Каждый возбудитель имеет свой собственный патогенез, что приводит к развитию клинических проявлений, при этом один из факторов часто является доминирующим и определяет основные симптомы болезни. При этом заражение несколькими видами возбудителей происходит одновременно. То есть имеет место комбинация возбудителей разных групп  (от англ. combination — «сочетание»). Следовательно, данное выше определение соответствует понятию «сочетанные инфекции».

С другой стороны, смешанный вагинит следует рассматривать как заболевание, вызванное несколькими видами бактерий (или вирусов, или грибов) с единым патогенезом. Несколько видов возбудителей относятся к одной нозологии и являются синергистами, при этом ассоцианты проявляют повышенную вирулентность и резистентность. Варианты смешанных вагинитов: БВ — ведущий патоген G. vaginalis плюс Prevotella spp., A. vaginae, Megasphaera и множество других прихотливых или некультивируемых анаэробов; КВВ — ведущий возбудитель Candida albicans плюс другие виды C. non-albicans; аэробный вагинит — Streptococcus spp. плюс S. aureus, стрептококки группы B, E. coli и E. faecalis. Однако многообразие микроорганизмов при одной нозологии считается само собой разумеющимся, и термин «смешанные» в этом случае не применяется, иногда используется определение «полимикробная инфекция».

Дж. Собел выделяет еще ко-инфекцию, которую он представляет как сочетание двух патогенов, однако один из них — потенциальный патоген — хотя и присутствует, но может не быть причиной существующих вагинальных симптомов (т.е. не участвует в патогенезе заболевания, находясь как бы в латентном состоянии). 

Есть еще одно положение — суперинфекция, состояние, вызванное резким ростом микроорганизмов другого типа, нежели при первичной манифестации заболевания. При этом происходит последовательное заражение или бактериями, или вирусами, или грибами, что в итоге утяжеляет течение заболевания. Суперинфекция возникает на стадии выздоровления от одной инфекции и переходит к другой.

Таким образом, в зарубежной литературе принят термин «смешанная инфекция», который подразумевает одновременное присутствие двух или более типов вагинита, то есть двух нозологий, представляя собой сложную полимикробную инфекцию.

— Какие сочетанные вагиниты встречаются чаще всего?

— Бактериальный вагиноз и кандидозный вульвовагинит — наиболее распространенная форма сочетанного вагинита, которая встречается у 35 % пациенток с жалобами на патологические выделения из влагалища. Еще примерно в равных долях КВВ сочетается с промежуточной микрофлорой или другими разнообразными условно-патогенными микроорганизмами. Это нарушение микрофлоры влагалища приводит к значительным диагностическим и терапевтическим трудностям, повышению устойчивости к противомикробным препаратам и рецидивам. Причины такого «поведения» болезни до конца не изучены, что дало повод называть сочетанные заболевания «загадочными вагинальными инфекциями».

— Медицинская наука не стоит на месте, и взгляды на многие заболевания постоянно пересматриваются. Появились ли новые данные в отношении вульвовагинальных инфекций?

— В последнее время наше понимание механизмов защиты влагалища расширилось благодаря исследованиям, раскрывающим воспалительную природу вульвовагинальных инфекций, в том числе БВ, который ранее рассматривали как невоспалительный синдром. Представление о невоспалительном характере БВ сформировалось ввиду отсутствия видимого воспаления слизистой влагалища и лейкоцитарной реакции. Главная парадигма, пришедшая на смену старой (о невоспалительном характере заболевания): БВ — это состояние, характеризующееся воспалением, которое имеет субклиническое течение. Такой вывод сделан на основании присутствия отдельных клинических признаков воспаления и выявления в вагинальном секрете провоспалительных цитокинов, продуцируемых Т-хелперными клетками 1-го типа (Th1). При КВВ иммунитет тоже страдает — в симптоматических случаях наблюдается агрессивный ответ полиморфноядерных нейтрофилов. Напротив, некоторые исследования предполагают, что активность полиморфноядерных нейтрофилов может подавляться грибами, что называется «нейтрофильной анергией», и потенциально способствует восприимчивости и увеличению частоты рецидивов.

— Хотя бактериальный вагиноз и кандидозный вульвовагинит не относятся к инфекциям, передаваемым половым путем, можно ли говорить об их связи с сексуальной активностью?

— Такая связь определенно существует. Все компоненты полимикробной биопленки при БВ переносятся посредством «ключевых» клеток во время сексуального контакта, а обмен БВ-ассоциированными бактериями между половыми партнерами очевиден и подтвержден в исследованиях последних лет, в том числе и отечественными авторами (Гомберг М.А., 2020). Эпизодический БВ обычно связан с новым половым партнером, наличие трех и более половых партнеров в течение года увеличивает риск рецидивов в 7 раз, а постоянное партнерство рассматривают как фактор риска рецидивов. Их частота в течение 12 месяцев у женщин, лечившихся от КВВ, если лечение также проходил половой партнер, у которого было выявлено наличие Candida в посевах из ротовой полости и/или полового члена, составила 16 %, а у женщин, чьи половые партнеры не лечились, — 45 %. Наблюдается снижение риска БВ и КВВ примерно в 2 раза при использовании презервативов. Вывод очевиден: выявление колонизации половых органов анаэробными бактериями и Candida у полового партнера и его лечение представляются важными в профилактике рецидивов вульвовагинальных инфекций.

— Современные методы исследования позволяют глубоко изучить микробиоту влагалища. Какие изменения в ее составе наблюдаются при бактериальном вагинозе и кандидозном вульвовагините?

— Ранее БВ рассматривался как дисбиоз с глобальным нарушением микробиоценоза, для которого характерно существенное увеличение количества и разнообразия условно-патогенных бактерий, и, как указано в клинических рекомендациях, «резкое снижение содержания лактобактерий во влагалищном содержимом или даже их отсутствие». Однако более поздние исследования показали, что лактобактерии не исчезают полностью, а лишь снижается доля L. crispatus, обладающих защитным действием и обеспечивающих колонизационную резистентность. Их место в микробиоте занимают L. iners, которые более толерантны к другим микробам, что способствует размножению условно-патогенных микроорганизмов и развитию БВ. Это положение подтверждают эксперты Международного общества по исследованию вульвовагинальных заболеваний (International Society for the Study of Vulvovaginal Disease, ISSVD, 2023). На «вытеснение» защитных лактобактерий из влагалищного секрета также указывают клинические рекомендации Немецкого, Австрийского и Швейцарского обществ акушеров-гинекологов (2023). 

Что касается КВВ, то при спорадическом (остром) эпизоде заболевания количество лактобактерий в биотопе влагалища не меняется и уровень рН остается в пределах нормы. Однако при рецидивирующем КВВ увеличивается видовое разнообразие и богатство микробиоты (промежуточное между статусом здоровых и бактериальным вагинозом), а также, как и при БВ, возрастает доля L.iners. По образному выражению Kalia N. (2020), «рецидивирующий кандидозный вульвовагинит — еще один "сбитый с толку" вагинальный дисбиоз».

— Для оптимального терапевтического результата требуется одновременное лечение обоих заболеваний. Насколько оно эффективно?

— Эффективность антибактериального/антимикотического лечения достаточно высока — 80–90 %, однако частота рецидивов в течение 6–12 месяцев достигает 50–80 % для БВ и 20–70 % — для КВВ. Кроме того, частота суперинфекции КВВ у пациенток после лечения БВ клиндамицином составляет 30 %, метронидазолом — 15 %, а частота БВ после лечения КВВ азолами — 8–29 %. Таким образом, сочетанная полимикробная инфекция влагалища — это осложненная форма вульвовагинита с высоким риском рецидивов.

Поскольку причиной рецидивов является неполное восстановление эубиоза после терапии вульвовагинальных инфекций, встает вопрос о целесообразности использования пробиотиков. На протяжении нескольких десятилетий ученые и эксперты так и не смогли прийти к единому мнению.

Систематический обзор и метаанализ 35 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с участием 3751 пациентки, выполненный в 2024 году, показал снижение риска рецидивов БВ и КВВ в течение 1 месяца после лечения пробиотиками на 60 % (ОР 0,34, 95 % ДИ 0,17–0,71, p = 0,004) и на 67 % (ОР 0,33, 95 % ДИ 0,18–0,61, p = 0,01) соответственно по сравнению с плацебо или лечением антибиотиком/антимикотиком. В исследованиях in vitro показана антимикробная, противогрибковая, антиадгезивная и коагрегационная активность пробиотических бактерий в отношении различных урогенитальных патогенов, в том числе анаэробов и грибов.

Однако даже среди крупномасштабных РКИ эффективность пробиотиков в долгосрочной перспективе остается неубедительной, поскольку экзогенные лактобактерии не способны колонизировать влагалище, их присутствие весьма ограничено по времени; пробиотические штаммы лактобактерий могут вступать в конкурентные взаимоотношения с собственными лактобактериями пациента; грибы нейтрализуют аммиаком избыток кислоты, продуцируемой лактобактериями; колонизации пробиотиков также препятствует половая активность.

— Получается, что текущая ситуация требует поиска иных подходов к противомикробной терапии. Что делается в этом направлении?

— В настоящее время ведется оценка хорошо переносимых и эффективных новых препаратов с оптимизированным механизмом действия. Значительное расширение знаний о вагинальной микробиоте позволило разработать новые нефармакологические стратегии лечения вульвовагинальных инфекций, направленные на восстановлению баланса вагинальной микрофлоры. Среди этих подходов особого внимания заслуживают биоактивные соединения, такие как нутрицевтические белки (например, лактоферрин) и модифицированные пробиотики.

Лактоферрин (ЛФ), биглобулярный белок из семейства трансферринов, способен секвестрировать железо, необходимое для жизнедеятельности бактерий, что обуславливает его антибактериальное действие. ЛФ обладает пребиотической активностью и оказывает иммунотропное, противовоспалительное и регенераторное действие. Тиндализированные пробиотические бактерии (их бесклеточные супернатанты и очищенные ключевые компоненты, полученные путем термообработки) способны защищать от патогенов, поддерживать целостность эпителиального барьера и оказывать иммуномодулирующее действие, что было показано в ряде исследований in vitro и in vivo. Вагинальное применение средств на основе ЛФ и тиндализированных лактобактерий было протестировано в нескольких клинических исследованиях и показало высокую эффективность в эрадикации условно-патогенных микроорганизмов — возбудителей вульвовагинальных инфекций и в восстановлении эубиоза влагалища.

Как отмечают наши зарубежные коллеги, в будущих исследованиях приоритетное внимание следует уделять модуляции факторов организма хозяина и окружающей среды, а не только воздействию на патогены, чтобы разработать целенаправленные методы лечения, которые предотвратят повторное инфицирование, минимизируют побочные эффекты, замедлят развитие лекарственной устойчивости и в конечном итоге улучшат состояние здоровья женщин.

                                                                                                                                                   Подготовила Ольга Кононова