Цитотоксическая терапия: что нас ждет в будущем?

ПЛЮСЫ И МИНУСЫ

«К настоящему моменту наши возможности воздействия на злокачественную опухоль заметно расширились, — начал вводную лекцию председатель Российского общества клинической онкологии д.м.н. Сергей Алексеевич Тюляндин. — Можно сказать, что лечение рака базируется на нескольких столпах, к которым относятся хирургия, лучевая терапия, химиотерапия, гормонотерапия, таргетная терапия и иммунотерапия. Химиотерапия возникла в 40-х годах и сначала использовалась, в первую очередь, при метастатических опухолевых процессах. Однако затем, основываясь на данных о системности рака, стала применяться и на более ранних стадиях онкозаболеваний. Однако при метастазировании опухоли данный метод лечения оказывается зачастую уже малоэффективным и отличается высокой токсичностью.

Все мы приветствовали появление гормонотерапии, которая при гормонозависимых опухолях молочной железы, предстательной железы и тела матки обладает высокой эффективностью. Тем не менее, ее можно применять только для небольшого процента больных, и она не отменяет химиотерапию».

Значительные успехи в борьбе с раком принесла таргетная терапия, однако она также имеет минусы. Так, мишени-драйверы обнаруживаются лишь при отдельных опухолях у некоторых больных (stupid cancer), а большинство опухолей — умные (smart cancer). Глупые опухоли характеризуются наличием одного доминирующего пути активации, малого числа генетических аберраций и редким развитием резистентности. При опухолях данного типа эффективным оказывается применение монотерапии. В свою очередь, умные опухоли имеют множественные пути активации и высокую «мутационную нагрузку», а также требуют использования нескольких препаратов. Кроме того, таргетирование лишь одной мишени в таких случаях часто сопровождается развитием резистентности.

Иммунотерапия, заключающаяся в активировании иммунной системы для подавления опухолевого роста, оказалась очень эффективной в лечении меланомы, немелкоклеточного рака легкого, рака мочевого пузыря, почки, головы и шеи. Однако эффект иммунотерапии зависит от многих факторов (мутационной нагрузки, экспрессии PD-L1, лимфоцитарной инфильтрации опухоли) и существенно варьирует при различных опухолях.

«Таким образом, несмотря на то, что у нас появилось новое оружие против опухолей, химиотерапия в ближайшей и, возможно, в долгосрочной перспективе будет продолжать оставаться важным компонентом системной терапии», — резюмировал спикер.

РЕВОЛЮЦИЯ ВОЗМОЖНОСТЕЙ В УСЛОВИЯХ ОГРАНИЧЕННЫХ РЕСУРСОВ

В 2016 году в России было выявлено около 600 тысяч новых случаев злокачественных новообразований (+1,7 % по сравнению с предыдущим годом, +26,1 % за 10 лет), а умерло более 295 тысяч пациентов. «Рак — это проблема общенационального масштаба, и во многих развитых странах, вкладывая в ее решение суммы, сопоставимые с бюджетом министерства обороны, ей объявляют войну на государственном уровне, — отметил руководитель отдела оптимизации лечения подростков и молодежи с онкологическими заболеваниями ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России д.м.н. Николай Владимирович Жуков. — Все это приводит к значительному прогрессу: появляются новые методы профилактики, диагностики и скрининга; совершенствуются способы локального воздействия на опухоль. Но основной объем успехов, пожалуй, в настоящее время связан с лекарственным лечением».

Количество противоопухолевых препаратов, выпущенных за последние 15 лет, гораздо больше, чем было создано за предшествующие им 65 лет. Это приводит к значительным успехам: снижается смертность, увеличивается 5-летняя выживаемость, лечение становится более комфортным для пациента. Ежегодно отечественные рекомендации пополняются новыми препаратами, взятыми из международной практики. «Методы лечения рака в России также прогрессируют и, согласно статистике, как минимум половина заболевших остаются в живых. Кроме того, у нас есть богатые резервы препаратов, то есть многие зарубежные лекарственные средства, успешно вошедшие в практику, в России еще не зарегистрированы», — рассказал Н. В. Жуков.

Однако быстрые темпы роста стоимости противоопухолевых препаратов и общая ресурсоемкость лечения онкологических больных зачастую на практике нивелируют достигнутые успехи. «Магнитуда эффекта во многих случаях несопоставима с магнитудой увеличения цены, — прокомментировал Николай Владимирович. — Так, например, при колоректальном раке и химиотерапия, и использование таргетных препаратов увеличивают медиану выживаемости пациентов на сопоставимые 30 недель, однако стоимость оксалиплатина и иринотекана значительно ниже, чем бевацизумаба, цетуксимаба и панитумумаба».

Данная проблема актуальна для всего мира, и, в первую очередь, нужно разработать методы правильного распределения бюджета. «Обратившись к сайту NCCN (National Comprehensive Cancer Network), можно увидеть, что они включают рекомендации как максимального уровня финансирования, так и более низких: базового, ключевого и продвинутого, — пояснил Н. В. Жуков. — Использование такого подхода дает возможность в рамках фиксированного бюджета обеспечить равный доступ к здравоохранению для всех пациентов».

Чтобы реализовать данную систему, в первую очередь необходимо обеспечить 100 % больных базовым уровнем лечения, после чего появляется возможность применения терапии продвинутого уровня. Только при 100%-ном предоставлении лечения по финансированию, соответствующему данным уровням, возможно использование более дорогостоящих подходов.

Так, проблема системного лечения рака молочной железы в бедных странах решается посредством использования тамоксифена, который является в них единственным вариантом адъювантной терапии и лечения распространенного рака. Да, существуют более эффективные варианты лечения, но система здравоохранения исходит из того, что лучше обеспечить 100 % больных тамоксифеном, на который ответят 50–60 % больных с люминальным подтипом опухоли, чем потратить весь бюджет на лечение 10 % больных более дорогостоящими, хотя и более эффективными препаратами, оставив остальные 90 % без лечения. И это касается не только бедных стран. Так, рекомендации NCCN 2018 года по колоректальному раку даже на продвинутом (предмаксимальном) уровне не включают использование моноклональных антител, рекомендуя использовать лишь химиотерапию.

«В нашей стране формально разрешено использование почти всех современных дорогостоящих препаратов и методик за счет бюджета. Однако, учитывая сравнительно низкое финансирование здравоохранения в России, мы сталкиваемся с проблемой “выборочного” здравоохранения, когда 10–15 % пациентов получают полное дорогостоящее лечение, а остальным не достается практически ничего», — заметил спикер.

В 2018 году в список ЖНВЛП (Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов) добавилось 22 новых противоопухолевых лекарственных средства. Однако, согласно данным из книги о «Состоянии онкологической помощи населению России в 2016 году», доля комбинированного или комплексного лечения онкологических больных продолжает падать, в то время как удельный вес хирургического метода как самостоятельного вида лечения продолжает расти. «В итоге получается, что на одного больного закупаются цетуксимаб, панитумумаб и афлиберцепт, а следующим 20 отказывают в покупке оксалиплатина и иринотекана. Таким образом, сначала необходимо обеспечить всех больных рутинной хирургией, лучевой терапией, химиотерапией и эндокринотерапией, после чего при наличии ресурсов использовать более дорогостоящие методы», — отметил Н. В. Жуков.

С появлением новых методов лечения рака химиотерапия не должна отходить на второй план, так как, помимо низкой стоимости, эффекты от ее использования в некоторых случаях соизмеримы с таковыми при таргетной терапии. Более того, в рекомендациях NCCN по раку молочной железы, яичников, желудка, толстой кишки и мочевого пузыря с максимальным уровнем финансирования чаще всего встречаются химиотерапевтические подходы, которые остаются основой лечения.

Эффективность химиотерапии еще можно улучшить, даже не меняя сами препараты.

«В 2000-х годах казалось, что химиотерапия уперлась в потолок и дальше неспособна развиваться, но проблема состояла не в химиотерапевтических средствах, а в том, как мы их применяли. В те времена мы исходили из того, что рак является единым заболеванием, требующим единых подходов к лечению», — отметил Николай Владимирович. Как предполагается, именно с этим и была отчасти связана недостаточная эффективность химиотерапевтических методов.

К настоящему моменту стало ясно, что опухоли одной и той же локализации могут различаться между собой и требовать разных подходов к лечению. В связи с этим в настоящее время химиотерапия переживает постепенную «таргетизацию», которая до нас еще не дошла. Так, ряд тестов позволяет определить пациентов, для которых адъювантная химиотерапия окажется эффективной или, наоборот, неэффективной. И в будущем с развитием и удешевлением методов диагностики требуется адекватный отбор больных для химиотерапии, который позволит значительно увеличить эффективность лечения.

«В завершение хотелось бы сказать, что новые методы лечения не вытесняют старые: до настоящего времени при большинстве болезней и химиотерапия, и эндокринотерапия остаются базой, на которую при необходимости и финансовой возможности нанизываются более высокие уровни лекарственного лечения», — сказал в финале выступления Н. В. Жуков.

МОЖНО ЛИ СДЕЛАТЬ КОНФЕТКУ «НЕДОРОГО»

«В реальной практике большинство пациентов в РФ не получают таргетную терапию при метастатическом колоректальном раке (мКРР). Как можно оптимизировать то, что у нас есть, — химиотерапию?» — задался вопросом главный научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» МЗ России д.м.н. Алексей Александрович Трякин. Для этого нужно ответить на следующие вопросы: что выбрать в качестве первой линии терапии (монотерапия, дуплеты, триплеты), как долго лечить (фиксированное число курсов, до прогрессирования, поддерживающая терапия) и что делать при прогрессировании?

Исследование, проведенное Grothey A. et al. (2005), показало, что пациенты, получившие все три активных химиопрепарата, живут достоверно дольше. Важно, чтобы пациент успел получить эти лекарства за одну, две или три линии.

«Можно ли начать лечение с монотерапии фторпиримидинами? Казалось бы, хорошая опция, однако, обратившись к исследованиям FOCUS, CAIRO и AIOKRK0110 (ML22011), мы видим большую тенденцию к лучшей выживаемости пациентов, которые начинали с приема двойной комбинации FOLFIRI. Можно сказать, что монотерапия фторпиримидинами подходит только пациентам с незначительной распространенностью процесса», — заметил спикер.

При отказе от монотерапии 5-FU встает вопрос о том, какой режим с двойной комбинацией выбрать. В работе, проведенной Fuchs C. S. (2007), было показано, что режим FOLFIRI, включающий инфузионный режим введения 5-FU, имеет более высокую эффективность и меньшую токсичность, чем IFL со струйным введением 5-FU. «Тем не менее, если отказываться от инфузионного введения, то я бы выбрал режим FLIRI со струйным введением 5-FU, частота объективных ответов при котором, как показал Glimelius B. (2008), хоть и немного ниже, чем при FOLFIRI, однако уровень токсичности соразмерен», — рассказал А. А. Трякин.

В исследовании NORDIC VII также были изучены эффективность и токсичность режима FLOX со струйным введением 5-FU, и оказалось, что оба показателя схожи с таковыми при FOLFOX, включающем инфузии 5-FU.

Другим важным вопросом является сравнение эффективности и токсичности дуплетов с капецитабином и инфузионных режимов 5-FU. «Мы знаем, что XELOX равен FOLFOX, как показало американское исследование (Cassidy J., 2008), однако заключение Fuchs C. S. (2007), что FOLFIRI лучше, чем XELIRI, связано с неправильным применением XELIRI. Так, в исследованиях, проведенных Schmiegel W. (2013) и Xu R. H. (2018), было продемонстрировано, что режим XELIRI с 200 мг/м2 иринотекана и 1600 мг/м2 капецитабина равнозначен XELOX и FOLFIRI», — прокомментировал Алексей Александрович.

При высокой необходимости достижения объективного ответа возможно использование тройных комбинаций препаратов. Как демонстрируют четыре рандомизированных исследования, проведенных Falcone (2007), Falcone (2015), Grunberger (2015) и Schmoll (2016), триплеты четко показывают большую эффективность при умеренном росте токсичности. «Так, только с использованием химиотерапии вы можете достичь 70–80 % объективных ответов без значимого увеличения токсичности, что может быть полезнее, чем применение моноклональных антител», — заметил А. А. Трякин.

Нейротоксичность оксалиплатина исключает возможность его длительного непрерывного использования, в связи с чем встает вопрос о продолжительности его применения, которая бы позволила сохранить высокую эффективность и снизить послед- ствия токсического влияния препарата. Tournigand C. et al. (2006) в ходе исследования OPTIMOX-1 определили, что прерывистая терапия оксалиплатином с продолжением приема 5-FU/LV снижает токсичность без ущерба эффективности. В свою очередь, в исследовании OPTIMOX-2 было показано, что полные перерывы в лечении уменьшают выживаемость.

Luo H. Y. (2016) показал, что поддерживающая терапия капецитабином является малотоксичной, удобной и эффективной опцией, позволяющей значимо увеличивать выживаемость. Важно, что наибольшая эффективность наблюдалась у женщин и пациентов с неблагоприятными прогностическими признаками, такими как отсутствие ответа на первую линию химиотерапии и пораженность большого количества анатомических областей.

ОПТИМАЛЬНЫЕ АЛГОРИТМЫ

«Таким образом, используя только химиотерапию при мКРР, я бы выбрал прерывистый алгоритм, включающий использование короткого (3–4 месяца) курса двойной химиотерапии (оксалиплатин или иринотекан + фторпиримидины) с последующей поддерживающей терапией фторпиримидинами, на которой пациенты будут иметь высокое качество жизни. Если есть возможность применять таргетные препараты, например, бевацизумаб, то во время перерыва он должен обязательно использоваться вместе со фторпиримидинами. Часто приходится видеть, когда после проведенного курса химиотерапии больного отпускают на поддерживающей терапии бевацизумабом — никакого выигрыша от этого не будет», — заметил спикер.

Если вместе с двойной химиотерапией вы используете анти- EGFR препараты, то вполне возможно применение короткого подхода, при котором в перерыве между курсами терапии происходит отмена всех препаратов. Также можно применить пролонгированный подход с поддерживающей терапией анти- EGFR препаратами, но, согласно исследованиям, разница в выживаемости небольшая. Для того чтобы оптимизировать лечение больных мКРР в условиях недостаточного финансирования, нужно, во-первых, закрыть все проблемы, связанные с химиотерапией, — в частности, обеспечить ее полноценное использование, включая длительные инфузии и постановку портов. Решив данный вопрос, можно переходить к обеспечению цетуксимабом/панитумумабом больных с потенциально резектабельными метастазами на первые 4–6 курсов. Если за этот срок был получен должный эффект, то цель можно считать достигнутой — пациент оперируется. Если эффект не был получен, то следует отменить анти-EGFR препараты и оставить их для других пациентов, которым они могут помочь.

«Лишь обеспечив выполнение вышеуказанных мероприятий, можно переходить к более дорогостоящим этапам с использованием беваци- зумаба в I–II линии терапии, цетуксимаба/панитумумаба в I линии (кому критично достижение объективного ответа), регорафиниба в III– IV линии и афлиберцепта во II линии», — резюмировал А. А. Трякин.

Можно сказать, что все спикеры единодушны в одном: несмотря на быстрое развитие онкологии в мире и разнообразие появляющихся методов лечения опухолей, в текущих условиях химиотерапия продолжает оставаться ведущим звеном системной терапии. В условиях ограниченного бюджета представляется целесообразным уход от системы «выборочного» финансирования, когда некоторые получают все, а другие — практически ничего. Рациональным решением на этапе становления индивидуального подхода к лечению каждого пациента и «таргетизации» применения вариантов лечения может стать оптимизация оказания онкологической помощи путем обеспечения массовой доступности, в первую очередь, основных химиотерапевтических препаратов при строгом соблюдении правил их применения (длительность курса, режим дозирования, способ введения препарата и т.п.). При наличии дополнительной возможности может проводится назначение новых таргетных и иммуноонкологических препаратов, и в идеале — не эмпирически, а в зависимости от чувствительности опухоли по результатам молекулярно-генетического типирования.

VEREXO180468 от 20.06.18