Вопросы терапии сахарного диабета 2 типа

На IX Национальном диабетологическом конгрессе «Сахарный диабет и ожирение — неинфекционные междисциплинарные пандемии XXI века» пленарную лекцию под названием «Современные стратегии менеджмента сахарного диабета (СД) 2 типа. Глюкоцентричность и органопротекция — альтернатива или союз на благо пациента?» представил профессор Камлеш Хунти. 

ИНТЕНСИВНЫЙ КОНТРОЛЬ 

Повышенный риск сердечно-сосудистых событий (ССС) у больных СД 2 типа подтвержден в целом ряде исследований. В крупнейшем из них, которое проводилось при участии более полумиллиона пациентов и завершилось в 2010 году, было доказано, что вероятность развития ишемической болезни сердца (ИБС) у таких больных увеличивается в 2 раза, смерти от ИБС — в 2,3 раза, ишемического и геморрагического инсульта — в 2,3 и 1,6 раза соответственно [1]. Сегодня «золотым стандартом» успешной борьбы с СД 2 типа признаны ранний гликемический контроль, а также сердечная и иная органопротекция. Причем эндокринологам не нужно объяснять, что оптимальный и ранний контроль — это практически одно и то же. При этом результаты крупных исследований, касающиеся интенсивного гликемического контроля (ИГК), противоречивы: ряд метаанализов показал отсутствие позитивного влияния такого лечения на сердечнососудистую смертность у больных СД 2 типа [2, 3]. Однако в ходе дальнейшего анализа результатов интервенционных исследований обнаружилось [2, 4], что соотношение пользы и риска ИГК отличается у разных больных. При впервые выявленном СД 2 типа и при отсутствии у больного сердечно-сосудистых заболеваний или при легкой степени выраженности кардиологической патологии, находящейся под контролем, ИГК улучшает возможности кардиопротекции. Но подобный контроль бесполезен или даже вреден из-за повышения кардиологических рисков у пожилых больных с эпизодами тяжелой гипогликемии, прогрессирующим атеросклерозом, большой длительностью СД 2 типа [5]. Поэтому ИГК следует применять по ситуации, индивидуально, тогда как раннее назначение адекватной сахароснижающей терапии показано в каждом случае диабета. В подтверждение своих слов профессор К.Хунти привел результаты исследования EDICT (2015) [6], показавшие, что раннее назначение тройной комбинированной терапии уже на старте борьбы с СД 2 типа, по сравнению с пошаговым подходом, привело к достоверно большему снижению уровня HbA1c и сокращению частоты эпизодов гипогликемии в 7 раз. Другое исследование продемонстрировало, что ранний контроль, по сравнению с обычной терапией, имеет хороший эффект последействия. Как отдаленный результат такого раннего старта уже в многолетней перспективе неизбежного прогрессирования диабета относительный риск микрососудистых событий снизился на 24 %, инфаркта миокарда — на 15 %, смерти по любой причине — на 13 % [7]. 

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ 

В исследовании STENO-2 (2014) еще более мощный эффект последействия был достигнут у пациентов с высоким комплаенсом. В течение 8 лет в рамках этой работы назначалась ранняя, а при необходимости — и интенсивная сахароснижающая, гипотензивная, гиполипидемическая терапия, а также осуществлялся контроль других факторов сердечно-сосудистого риска [8]. Далее в течение 21 года проводилось наблюдение. Относительный риск ССС, по сравнению со стандартной терапией, сократился на 70 %, инсульта — на 69 %. Продолжительность жизни в среднем выросла на 7,9 года [9]. Инертность в лечении сахарного диабета 2 типа, то есть отсрочка в достижении целевых значений гликемии, сегодня признана неверным подходом с грозными последствиями для пациента. Диабетическая ретинопатия в результате такой инертности развивается в 4,9 раза чаще и затем прогрессирует быстрее. Относительный риск инфаркта возрастает на 67 %, инсульта — на 51 %, а хронической сердечной недостаточности (ХСН) — на 64 % [10]. Но как выбрать препарат для раннего или интенсивного лечения СД 2 типа, чтобы глюкозоцентричность и органопротекция выступили в роли не альтернативных факторов, а плодотворных союзников на благо пациента? На протяжении прошедшего десятилетия велись исследования по оценке сердечнососудистых эффектов инновационных препаратов из группы ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4), а именно SAVOR-TIMI53, EXAMINE и др. Изучались также ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) в исследованиях EMPA-REG, CANVAS и др. и агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП1) в исследованиях ELIXA, EXSCEL, LEADER и др. Результаты этих работ продемонстрировали не только благоприятный профиль сердечно-сосудистой безопасности препаратов, но и их кардиопротективный эффект. Но эти же исследования, к сожалению, выявили ряд побочных органоповреждающих эффектов, не относящихся к сердцу и сосудам, например для лекарств из группы глифлозинов и инкретиномиметиков. Речь идет, в частности, о возрастании риска урогенитальных инфекций и диабетического кетоацидоза на фоне применения иНГЛТ-2, повышении числа ампутаций (CANVAS), вероятности прогрессирования диабетической ретинопатии (SUSTAIN). Во многих из этих исследований указанные лекарства применялись в комбинации с препаратами сульфонилмочевины (ПСМ), для которых такие нежелательные явления нехарактерны. 

ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА 

Среди препаратов сульфонилмочевины наибольшая доказательная база, с позиции сердечно-сосудистой безопасности, имеется у производного сульфонилмочевины II поколения — Гликлазида MB (оригинальный препарат Диабетон MB®, компания Servier, Франция). В масштабном (при участии 11 140 человек) исследовании ADVANCE (1998) [2] этот препарат применялся для интенсивной терапии СД 2 типа. В результате уровень HbA1c у пациентов снизился с 7,5 до 6,5 % в течение 5 лет. Терапия Гликлазидом МВ привела к статистически значимому сокращению относительного риска ССС на 10 %. 

Никаких органоповреждающих эффектов, подобных тем, которые характерны для глифлозинов и инкретиномиметиков, у Гликлазида МВ не обнаружилось. Наоборот, препарат продемонстрировал не только благоприятный профиль сердечно-сосудистой безопасности, но и нефропротективный эффект. Риск возникновения или утяжеления нефропатии снизился на 21 %, а впервые возникшей микроальбуминурии — на 9 %. Наконец, 5-летняя терапия Гликлазидом MB не привела к прибавке веса пациентов. Примечательно, что выявленные в исследовании ADVANCE органопротективные эффекты Гликлазида МВ не являются классспецифическими для ПСМ. Они характерны только для этого лекарства. В частности, показатели сердечно-сосудистой безопасности других препаратов данной группы заметно отстают от характерных для Гликлазида МВ. Препарат также продемонстрировал низкий риск развития гипогликемии, нетипичный для других представителей указанного класса [11]. Наиболее заметно отличия в эффектах Гликлазида МВ и других ПСМ проявились при оценке их влияния на массу тела в исследованиях с ИГК. Если в исследовании ADVANCE Гликлазид МВ в среднем практически не изменил вес пациентов, то в работе VADT глимепирид способствовал увеличению массы тела на 8,1 кг [3], а глибенкламид в исследовании UKPDS — на 1,7 кг. Крупный метаанализ 14 исследований обнаружил, что назначение свободных комбинаций пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) на старте терапии обеспечивает более быстрое, выраженное и стойкое снижение уровня HbA1c по сравнению с монотерапией метформином [12]. Анализ немецких и британских баз данных показал, что среди всех групп ПССП в комбинации с метформином наиболее часто (в 41 % случаев) назначают ПСМ и среди них прежде всего гликлазид МВ [13]. Таким образом, это средство можно считать оптимальным участником комбинаций препаратов для ранней и интенсивной терапии СД 2 типа. 

Раннее начало лечения СД 2 типа с последующим ИГК и контролем факторов риска ассоциируется с более благоприятными исходами борьбы с диабетом. При таком лечении необходимо применять как глюко-, так и кардиоцентрический подход. Ключевым моментом при выборе лечебной тактики на раннем старте и при интенсификации терапии должна стать оценка индивидуальных особенностей пациента, а также профиля эффективности ибезопасности препаратов, выбираемых для такого лечения. 

Список литературы
1. Lancet. 2010 Jun 26, 375 (9733): 2215–22.
2. N. Engl. J. Med. 2008, 358 (24): 2545–59.
3. N. Engl. J. Med. 2009, 360 (2): 129–39.
4. Wiener Medizinische Wochenschrift. 2010, 160: 8–19.
5. Diabetologia. 2009, vol. 52, No. 11: 2288–2298.
6. Diabetes Obes. Metab. 2015 March, 17 (3): 268–275.
7. N. Engl. J. Med. 2008, 359: 1577–89.
8. Diabetologia. 2016, 59: 2298–2307.
 9. Diabetologia. 2019, vol. 62: 1575–1580.
10. Diabetologia. 2018, vol. 61: 1724–1733. 1
1. Clin. Pharmacol. Ther. 2019, 105 (5): 1213–1223.
12. Diabetes, Obes., Metab. 2014, 16: 410–417.
13. Diabetes, Obes., Metab. 2019, 20: 1213–17.