Консенсус Европейского общества эндокринологов по патологии околощитовидных желез

Видеолекцию под таким названием прочитала профессор Ж.Е.Белая 26 апреля 2023 года в рамках цикла научно-образовательных вебинаров, которые организуют Российская ассоциация эндокринологов, ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России и ECHO.

Жанна Евгеньевна—соавтор и единственный в стране разработчик «Европейского экспертного консенсуса по практическим вопросам патологии околощитовидных желез у взрослых и беременных: рекомендации Европейского общества эндокринологов, программы PARAT—2021». Консенсус был впервые опубликован в 2022 в году в «Европейском журнале эндокринологии» с полным текстом на английском языке*. Европейский консенсус по патологии околощитовидных желез (ОЩЖ) включает три раздела. Это рекомендации по диагностике и лечению первичного гиперпаратиреоза, хронического гипопаратиреоза, а также заболеваний ОЩЖ в период беременности и лактации. Консенсус построен по принципу вопросов и ответов, которые были выбраны экспертами европейского сообщества как наиболее актуальные. 

НАЧАЛОСЬ С НОСОРОГА 

История открытия околощитовидных желез началась с работы аристократа Ричарда Оуэна (1804–1892) — одного из выдающихся ученых Англии того времени. В возрасте 23 лет, занимая должность куратора Музея естествознания Королевского колледжа хирургов, Оуэн принял предложение Лондонского зоопарка исследовать тело умершего в ноябре 1849 года индийского носорога. В результате секционных исследований тела животного Ричард Оуэн обнаружил железу весом 8 г и описал ее как «небольшое компактное желтое железистое тело в шее носорога, прилегающее к щитовидной железе». Оуэн представил свою находку на собрании Зоологического общества 12 февраля 1852 года. Впервые обнаруженная околощитовидная железа до сих пор хранится в коллекции Королевской коллегии хирургов в Лондоне. Неслучайно знаком Ассоциации хирургов-эндокринологов Франции служит носорог, который держит скальпель и паращитовидную железу, пораженную доброкачественной опухолью.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
первичного гиперпаратиреоза и семейной гиперкальциемической гипокальциурии (СГГ)—редкого генетически гетерогенного заболевания, часто протекающего бессимптомно, с аутосомно-доминантным типом наследования, чрезвычайно важна для пациента. Как правило, СГГ развивается вследствие мутаций в генах CASR, GNA11, AP2S1. Для нее характерно:

• повышение концентрации кальция в крови;
• легкая гипермагниемия;
• нормальный или немного повышенный уровень паратиреоидного гормона;
• низкая экскреция кальция с мочой;
• часто имеется семейный анамнез. 

Генетическое тестирование рекомендовано всем пациентам с подозрением на СГГ. Однако отрицательный результат такого анализа не исключает наличие у пациента данного заболевания. СГГ имеет сходный биохимический фенотип с первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ), но не требует проведения хирургического вмешательства. Вот почему точность в постановке дифференциального диагноза так важна для больного. 

При дифференциальной диагностике ПГПТ и СГГ важно не пренебрегать дополнительными параметрами. Так, при определении уровня кальция в крови членов семьи, прежде всего родственников первой линии, может быть выявлена гиперкальциемия. Также оценивается концентрация паратиреоидного гормона (ПТГ). Если этот показатель более чем в 2 раза выше верхней границы нормы, это с большей вероятностью указывает на ПГПТ. Кроме того, проводится расчет отношения клиренса кальция к клиренсу креатинина. Если пациент страдает СГГ, этот показатель составляет менее 0,01. Причем рекомендуется измерять содержание кальция и креатинина в суточной моче через как минимум неделю после прекращения приема тиазидных диуретиков. В то же время ПГПТ может протекать и по нормокальциемическому варианту. 

Каковы же критерии установления нормокальциемического ПГПТ? 
В его пользу говорит прежде всего стойкое (свыше 3 месяцев) повышение уровня ПТГ на фоне нормального уровня кальция. Также надо помнить, что нормокальциемический вариант ПГПТ — это диагноз исключения. Он может рассматриваться только после исключения причин вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ).

ПРИЧИНЫ ВТОРИЧНОГО ГПТ 

Наиболее частые причины ВГПТ, которые необходимо исключить, прежде чем диагностировать нормокальциемический вариант ПГПТ,— это дефицит витамина D, низкое потребление кальция с едой, а также нарушения всасывания (воспалительные заболевания кишечника, бариатрическая хирургия и другие состояния, связанные с мальабсорбцией кальция) и патология почек со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин. Избыточная потеря кальция с мочой также может стать причиной ВГПТ, в частности при нарушении реабсорбции кальция в почечных канальцах. Наконец, прием ряда медикаментов (диуретики, препараты солей лития, противосудорожные, бисфосфонаты, деносумаб, ингибиторы SGLT2, ингибиторы протонной помпы) и нарушения обмена фосфора могут ассоциироваться с повышением паратгормона. Если причины вторичного гиперпаратиреоза кроются в дефиците витамина D или низком потреблении кальция с продуктами питания, необходимо восполнить дефицит витамина D и кальция лекарственными препаратами. 

Нормокальциемический ПГПТ может быть ранним биохимическим проявлением манифестации данного заболевания. Однако переход нормокальциемических форм ПГПТ в манифестную происходит нечасто. Например, в одном исследовании с 8-летним наблюдением за 64 пациентами только у одного развился гиперкальциемический ПГПТ. Зарегистрированные у этих больных осложнения, в частности микролиты в почках, мочекаменная болезнь, остеопороз с малотравматичными переломами, варьировали в разных исследованиях от нуля до 30 % и более. 

Столь же спорным остается вопрос о том, следует ли прибегать к хирургическому вмешательству у отдельных пациентов с нормокальциемическим ПГПТ, когда течение заболевания усугубилось. Пока, к сожалению, недостаточно данных о результатах паратиреоидэктомии или любого другого лечения нормокальциемического ПГПТ, как и о его естественном течении. 

ВНИМАНИЕ: РЕЦИДИВ 

В своем консенсусе европейские эксперты обсудили и такой вопрос: что такое рецидивирующий первичный гиперпаратиреоз и как вести пациентов с этим расстройством? 

Рецидивирующий ПГПТ—это вновь выявленная через 6 месяцев после успешной операции гиперкальциемия у пациента, у которого ранее после хирургического вмешательства была зарегистрирована нормокальциемия. Это определение отличается от определения персистирующего ПГПТ, когда гиперкальциемия обнаруживается в течение всего времени после операции без периода нормокальциемии. Рецидив ПГПТ может возникать даже через несколько лет. Поэтому необходим долгосрочный ежегодный мониторинг концентрации кальция после первоначально успешной операции на околощитовидной железе. 

Очень важный вопрос при ведении пациентов с рецидивирующим ПГПТ: необходимы ли специальные меры при стойком повышении паратгормона (ПТГ), несмотря на нормокальциемию? 

Рутинное измерение ПТГ у пациентов с нормокальциемией после хирургического вмешательства на околощитовидных железах не рекомендуется. До трети пациентов после успешной операции по поводу спорадического ПГПТ имеют повышенные концентрации ПТГ. 

Факторами риска персистенции повышения ПТГ у пациентов после операции по поводу ПГПТ являются более высокий предоперационный уровень ПТГ, пожилой возраст и нарушение функции почек. Важно убедиться, что эти пациенты получают витамин D и потребляют достаточно кальция с продуктами питания. Если диагностическая неопределенность сохраняется, оправдан мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови, особенно у пациентов с уровнем кальция ближе к верхней границе референсного интервала. 

ХИРУРГИЯ ПРИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕМ ПГПТ 

Повторная операция должна выполняться только в специализированных центрах с большим опытом повторных хирургических вмешательств на ОЩЖ. В зависимости от предоперационных результатов и этиологии следует провести двустороннюю ревизию шеи или минимально инвазивную паратиреоидэктомию. При повторных операциях на ОЩЖ рекомендуются интраоперационное определение ПТГ и интраоперационный мониторинг состояния нервных стволов в области шеи. Лечение с использованием цинакальцета и антирезорбтивных препаратов служит дополнительным или альтернативным подходом. 

После повторной операции риск транзиторного гипопаратиреоза может достигать 81 %. Учитывая, насколько такой риск серьезен, европейские эксперты предлагают рассмотреть вопрос аутотрансплантации ткани ОЩЖ, если оставшаяся ОЩЖ интраоперационно повреждена или деваскуляризирована. К сожалению, рецидив заболевания может произойти и в пределах аутотрансплантированной ткани. В половине случаев аутотрансплантаты могут перестать функционировать. 

Сразу же после операции следует измерять уровень кальция крови. Пациентам с высоким риском так называемого синдрома голодных костей необходимо несколько раз в день производить мониторинг уровня кальция в первые сутки после операции. Нормокальциемия должна сохраняться не менее 6 месяцев, чтобы констатировать излечение от ПГПТ. 

ГОЛОДНЫЕ КОСТИ 

Для уменьшения риска развития синдрома голодных костей (транзиторного снижения уровня кальция в крови и как следствие — повышения паратгоромона в ответ на его активное поглощение костной тканью после паратиреоидэктомии по поводу ПГПТ) пациентам не стоит ограничивать потребление кальция с пищей при условии, что его суточная доза не будет превышена. Перед операцией пациентам с дефицитом витамина D необходимо инициировать его прием. Несколько исследований подтвердили безопасность назначения витамина D при уровне кальция менее 3 ммоль/л. 

Как контролировать выраженную гиперкальциемию при ПГПТ? Пациентам с ПГПТ нужно пить достаточно жидкости. Больные с гиперкальциемическим кризом нуждаются в парентеральной гидратации и могут получить дополнительную пользу от лечения бисфосфонатами, деносумабом, цинакальцетом и кальцитонином. Хирургическое вмешательство возможно только после стабилизации состояния пациента. У части больных развивается послеоперационная гипокальциемия, что может быть связано с гипопаратиреозом или синдромом голодных костей. При этом в результате устранения стимулирующего эффекта гиперпродукции ПТГ в отношении резорбции кости остеокластами начинается активный переход кальция и фосфора из крови в костную ткань. Послеоперационный гипопаратиреоз связан с низким уровнем ПТГ, снижением уровня кальция в крови и нормальной или повышенной суточной экскрецией кальция с мочой. В то же время при синдроме голодных костей наблюдается нормальный или повышенный уровень ПТГ, гипофосфатемия, гипомагниемия и снижение суточной экскреции кальция с мочой, несмотря на парентеральное восполнение кальция, переходящего в костную ткань. Гипокальциемия при синдроме голодных костей обычно наблюдается с 3-го по 5-й послеоперационный день. 

Потенциальные факторы риска синдрома голодных костей:

• высокий дооперационный уровень ПТГ; 
• большой объем аденомы ОЩЖ; 
• высокий предоперационный уровень кальция; 
• рентгенологические признаки тяжелого поражения скелета (множественные переломы, фиброзно-кистозный остеит) как следствие длительного повышения ПТГ;
• значительное повышение уровня щелочной фосфатазы;
• низкие концентрации витамина D в предоперационном периоде. 

ХРОНИЧЕСКИЙ ГИПОПАРАТИРЕОЗ У ВЗРОСЛЫХ 

Гипопаратиреоз характеризуется низкой концентрацией кальция вследствие недостаточной секреции ПТГ околощитовидными железами. Наиболее частая причина гипопаратиреоза — вмешательства на органах шеи (примерно 75 % случаев).

Как предсказать развитие послеоперационного гипопаратиреоза?
Это позволяют сделать следующие тесты:

• очень низкий уровень ПТГ в первый послеоперационный день, когда пороговые значения этого гормона составляют менее 5,5 пг/мл;
• расчет соотношения между концентрацией ПТГ до и после операции демонстрирует снижение этого показателя более чем на 70 % от нормального значения ПТГ. 

При острой гипокальциемии необходимо начать внутривенные инфузии — 200– 300 мг элементарного кальция, то есть 2–3 ампулы по 10 мл 10 %-ного раствора глюконата кальция с последующим непрерывным внутривенным введением со скоростью 0,13–0,75 ммоль/кг/ч в 5 %-ном растворе глюкозы под кардиологическим мониторингом. Для лечения послеоперационной гипокальциемии легкой степени используют пероральные препараты кальция и активные метаболиты витамина D (альфакальцидол, кальцитриол). 

Что является терапией первой линии хронического гипопаратиреоза (ХГТ)?
Для лечения ХГТ используют активные метаболиты витамина D и препараты кальция. Взрослым назначают 1–2 мкг/день альфакальцидола или 0,5–1,0 мкг/день кальцитриола. 

В редких случаях требуются более высокие дозировки. Добавки кальция необходимы только в том случае, если потребление кальция с пищей недостаточно. Наиболее широко используется его карбонат, содержащий 40 % элементарного кальция. Однако для пациентов, принимающих ингибиторы протонной помпы или страдающих атрофическим гастритом, цитрат кальция может быть более предпочтительным. Необходимо достижение и поддержание адекватного уровня витамина D выше 30 нг/мл (75 нмоль/л). 

Цель традиционного лечения гипокальциемии — поддержание концентрации кальция на нижней границе референсного диапазона или немного ниже нее, при этом у пациентов не должно быть симптомов гипокальциемии. При тяжелых эпизодах острой симптоматической гипокальциемии (концентрация кальция ниже 1,8 ммоль/л плюс клинические симптомы или признаки на ЭКГ) требуется неотложная терапия с внутривенным введением глюконата кальция и мониторингом ЭКГ. 

При эпизодах острой гиперкальциемии, связанных с чрезмерной терапией, необходимо незамедлительное внутривенное введение жидкости из-за опасности развития почечной недостаточности после фазы гиперкальциемии. 

Каковы показания к применению препаратов паратгормона при гипопаратиреозе?
—это практически единственное заболевание в эндокринологии, где применение заместительной терапии паратгормоном относится к терапии второй линии. Ее возможность рассматривают в следующих случаях, о которых необходимо знать эндокринологу:

• когда не удается добиться контроля концентрации кальция крови на традиционной терапии; 
• пациентам, у которых доза препаратов кальция превышает 2,5 г в день или требуется применение большой дозы активных метаболитов витамина D (более 3–4 мкг) для контроля уровня кальция или симптомов гипокальциемии; 
• при гиперкальциурии, осложненной мочекаменной болезнью, нефрокальцинозе или сниженной функции почек;
• при расстройствах ЖКТ, связанных с мальабсорбцией; 
• пациентам со значительно сниженным качеством жизни. 

В целом дополнительно к препаратам кальция и активным метаболитам витамина D могут быть добавлены следующие препараты:

• тиазидные диуретики, которые снижают экскрецию кальция с мочой, должны рассматриваться у пациентов с гиперкальциурией;
• замещение дефицита ПТГ подкожным введением рекомбинантного человеческого ПТГ; 
• ПТГ 1–84 в суточной дозе 25–100 мкг одобрен FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств министерства здравоохранения и социальных служб США, US Food and Drug Administration) для лечения взрослых пациентов с гипопаратиреозом, рефрактерным к традиционной терапии; 
• терипаратид, фрагмент ПТГ 1–34, применяется 2 (редко 3) раза в день и доказал свою эффективность в поддержании нормального уровня кальция у пациентов с гипопаратиреозом;
• новые разработки различных аналогов паратгормона с более удобными вариантами введения препарата. 

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ 

Заболевания околощитовидных желез в период беременности и лактации могут быть опасны. Увеличивается риск выкидышей, преждевременных родов, задержки внутриутробного развития плода, нефролитиаза у матери, панкреатита и преэклампсии. 

Существует сильная положительная корреляция между концентрацией кальция и осложнениями беременности. При этом риск особенно возрастает, если уровень общего кальция превышает 2,85 ммоль/л. 

По мнению европейских экспертов, женщине с ПГПТ, планирующей беременность, следует рекомендовать отложить ее до тех пор, пока не будет проведено лечение ПГПТ и не нормализуется уровень кальция. 

Как же лечат ПГПТ во время беременности?
Консервативную терапию следует рассматривать только как временный выход до операции. Варианты такой терапии включают пероральную и внутривенную регидратацию и назначение цинакальцета при тяжелой гиперкальциемии. 

По результатам обзора наблюдательных исследований, включившего 382 женщины с гестационным ПГПТ, из которых 108 перенесли паратиреоидэктомию во время беременности, показана значительно более низкая частота осложнений у младенцев при хирургическом вмешательстве по сравнению с назначением медикаментозной терапии беременной женщине (9 % против 39 %). 

В период наблюдения беременной с ПГПТ необходимо контролировать уровень кальция и рСКФ каждые 1–2 недели. 

Наличие гипопаратиреоза более благоприятно для беременной по сравнению с ПГПТ. При беременности и лактации паратгормон-подобный пептид может приводить к улучшению состояния пациентки. Новорожденному с патологией околощитовидных желез у матери рекомендовано измерять ионизированный кальций через день примерно до 1–2 недели жизни. 

Роман Кириллов, к.м.н. 

* Bollerslev J., Rejnmark L., Zahn A., Heck A., Appelman-Dijkstra N.M., Cardoso L., Hannan F.M., Cetani F., Sikjær T., Formenti A.M., Björnsdottir S., Schalin-Jantti C., Belaya Z., Gibb F.W., Lapauw B., Amrein K., Wicke C., Grasemann C., Krebs M., Ryhänen E.M., Makay O., Minisola S., Gaujoux S., Bertocchio J.P., Hassan-Smith Z.K., Linglart A., Winter E.M., Kollmann M., Zmierczak H.G., Tsourdi E., Pilz S., Siggelkow H., Gittoes N.J., Marcocci C., Kamenicky P. 2021, PARAT Working Group. European Expert Consensus on Practical Management of Specific Aspects of Parathyroid Disorders in Adults and in Pregnancy: Recommendations of the ESE Educational Program of Parathyroid Disorders. Eur. J. Endocrinol., 2022, Jan. 13; 186 (2): R33–R63. DOI: 10.1530/EJE-21-1044.