Можно ли говорить о революционном прорыве в диабетологии?

По мнению профессора М.Б. Анциферова, главного внештатного специалиста-эндокринолога Департамента здравоохранения Москвы, запуск масштабной программы борьбы с сахарным диабетом (СД) крайне важен для России. Такое поручение президент Владимир Путин недавно дал кабинету министров. Программа позволит обеспечить пациентам еще более широкий доступ к современным методам лечения СД и его осложнений.

— Важной новостью для эндокринологов стало поручение президента нашей страны Владимира Владимировича Путина кабинету министров от 15 декабря прошлого года запустить масштабную программу борьбы с СД. Как бы вы прокомментировали это известие? 

— Это действительно долгожданная новость. Необходимость в такой программе сегодня очень велика. Сейчас в РФ насчитывается свыше 5 млн человек с диагнозом «сахарный диабет». Но в реальности их может быть гораздо больше. Президент отметил, что программа борьбы с СД должна стать такой же масштабной, как и уже действующие программы, направленные против онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний, включая «раннюю диагностику, гарантированное обеспечение граждан медицинскими изделиями, в том числе расходными материалами и лекарствами, и, конечно, профилактическую работу». Это второе поручение президента, касающееся медицинской помощи пациентам с СД. Первое было дано правительству еще в апреле 2022 года по итогам встречи с членами Общероссийской общественной организации «Деловая Россия» — реализовать дополнительные мероприятия по своевременной диагностике СД. 

— Что можно добавить к обозначенным президентом аргументам в пользу необходимости национальной программы борьбы с СД? 

— Сначала хотел бы вернуться к его словам о том, что больных диабетом в России гораздо больше, чем по официальным данным. Действительно, буквально все проведенные в нашей стране скрининговые исследования, касающиеся СД 2 типа, показали, что разница между официальными данными и фактическим положением вещей достаточно велика. Например, проведенное в столице с мая по сентябрь 2022 года исследование в рамках проекта «Здоровая Москва» показало, что из 370 тыс. москвичей, посетивших 46 медицинских павильонов в столичных парках, нарушения углеводного обмена были впервые выявлены у 14 тыс. (4 %) человек. Тем же, кто перенес коронавирусную инфекцию, диагноз СД 2 типа был впервые поставлен в 9,8 % случаев. 

Теперь обратимся к результатам отечественного исследования NATION 2015 года. Распространенность СД 2 типа в Москве составила 5,8 % среди населения, из них 3,9 % москвичей уже имели установленный диагноз, а у 1,9 % заболевание было впервые обнаружено в ходе исследования. Между тем в России распространенность уже зарегистрированного ранее СД 2 типа составила 2,5 % плюс впервые выявлено было 2,9 % больных. Итого—5,4 %. Таким образом, соотношение пациентов с ранее выявленным СД 2 типа и впервые обнаруженным в ходе этого исследования составило в Москве 2:1, а по всей стране — 1:1. Поэтому можно сделать вывод, что реальное число пациентов с СД 2 типа в столице примерно на 30 % больше, чем официально зарегистрированное. Разница существенная, и все же огромной ее не назовешь. Но это в Москве, где грамотность населения в вопросах здоровья выше, лучше налажена работа по профилактике и раннему выявлению СД 2 типа, да и медицинская помощь доступнее, чем в некоторых регионах. Что же касается распространенности предиабета, то она оказалась очень высокой: в Москве—23,1 %, в России—19,3 %. 

Можно вспомнить и результаты другого обследования населения в рамках подпрограммы «Сахарный диабет» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями». Исследование показало, что фактическая распространенность СД 2 типа превышала регистрируемую в 3,1 раза для больных 30–39 лет, в 4,1 раза—40–49 лет, в 2,2 раза — 50–59 лет и в 2,5 раза — 60–69 лет. Это значит, что в нашей стране может быть значительно больше 5 млн таких больных—тех, кто страдает СД 2 типа, не подозревая об этом и не получая никакого лечения! Вот почему так важно улучшить именно раннюю диагностику заболевания, о чем и сказал президент. Еще одна причина крайней важности развертывания национальной программы борьбы с диабетом заключается в том, что распространенность СД 2 типа не только достаточно высокая, но она к тому же постоянно растет. Так, в Москве в прошлом году заболеваемость эндокринными патологиями составила 8,3 случая на 100 тыс. взрослых жителей города, что почти в 2 раза больше, чем в 1997 году. Причем доля больных СД от общего количества москвичей с эндокринными заболеваниями составляет 50 %.

— Одно из приоритетных направлений в оказании медицинской помощи больным СД включает его раннюю диагностику. Какие еще сферы помощи таким пациентам можно отметить? 

— Прежде всего льготное обеспечение современными антидиабетическими средствами классов глифлозинов, ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) и агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1-го типа (арГПП-1), а также наиболее современными аналогами инсулина. Столичный Департамент здравоохранения обеспечивает такими лекарствами нуждающихся в них москвичей бесплатно за счет средств правительства Москвы. Поэтому в целом нет существенной разницы между уровнем лекарственного обеспечения среднестатического московского пациента с СД и такого же больного из зарубежного мегаполиса. Для наших пациентов с СД 2 типа и коморбидными заболеваниями очень важно, что препараты из классов ингибиторов натрийглюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2, они же глифлозины) и арГПП-1 обладают дополнительными кардиои нефропротективными свойствами. Мы проводили их изучение в реальной клинической практике. В качестве примера приведу наблюдательное исследование CARDIA-MOS. В нем участвовали москвичи с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями, получавшие на протяжении четырех лет дапаглифлозин — препарат из группы иНГЛТ-2. В результате общая смертность пациентов сократилась на 39 % по сравнению с контрольной группой, не получавшей дапаглифлозин. Этот результат считаю серьезным подтверждением правильности нашего выбора в пользу все более широкого назначения больным инновационных сахароснижающих препаратов с кардио- и нефропротективными свойствами. 

В.В. Путин дает поручение кабинету министров 15 декабря 2022 года запустить масштабную программу борьбы с сахарным диабетом

Хочу еще раз подчеркнуть, что при лечении больных СД 2 типа в Москве используется весь спектр самых современных лекарственных препаратов и тест-полосок для глюкометров. Мы идем в ногу с передовой диабетологией в плане лекарственного обеспечения жителей столицы. Прорывным событием стало внедрение в практику в 2013 году первого из глифлозинов. Сейчас в нашем арсенале уже четыре препарата этого класса, которые благодаря их кардио- и нефропротективным эффектам позволят уменьшить негативные последствия осложнений СД 2 типа. 

— А что особенно важного для борьбы с диабетом произошло в эти годы? 

— Думается, что скоро в клиническую практику будут внедрены препараты с принципиально новыми свойствами. Ничего подобного раньше в арсенале противодиабетических лекарств не было. Совсем недавно опубликованы результаты клинических испытаний препарата теплизумаб с совершенно необычным механизмом действия для лекарственной профилактики СД 1 типа. Теплизумаб уже зарегистрирован в США. 

Другой препарат, айкодек, относится к широко применяемому классу базальных аналогов инсулина, но имеет уникальную 7-дневную продолжительность действия. Программа исследований этого инсулина еще продолжается. Кстати, столичный Эндокринологический диспансер принимает в ней участие. Следующая инновация — тирцепатид, недельный двойной агонист рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и арГПП-1. 

— Расскажите, пожалуйста, подробнее о первом из названных вами препаратов. 

— Теплизумаб — это моноклональное гуманизированное антитело, направленно воздействующее на антиген CD3 (кластер дифференцировки 3). Он экспрессируется вместе с Т-клеточным рецептором на поверхности Т-лимфоцитов. В результате препарат замедляет, но, к сожалению, не блокирует раз и навсегда иммуноопосредованную деструкцию панкреатических бета-клеток. Теплизумаб разрабатывался как первое в мире средство, способное замедлить развитие манифестной стадии СД 1 типа, что и было подтверждено в клиническом исследовании. В ноябре 2022 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (The Food and Drug Administration, FDA) одобрило препарат теплизумаб для клинического применения у взрослых и детей старше 8 лет. Принятие решения о допуске к клиническому использованию лекарства было основано на 3-годичном исследовании, завершившемся в 2021 году. Оно проводилось среди детей старше 8 лет — ближайших родственников пациентов с СД 1 типа, у которых в плазме крови обнаруживалось не менее двух специфических островковых аутоантител и имелись начальные нарушения углеводного обмена при проведении перорального глюкозотолерантного теста: нарушенная гликемия натощак (НГН) или толерантность к глюкозе (НТГ). 

Важно заметить, что наблюдения за людьми из групп риска СД 1 типа в течение более 30 лет позволили описать прогрессирование этого аутоиммунного заболевания от первого появления аутоантител до критического нарушения функции бета-клеток и установления клинического диагноза. На основании этих наблюдений в 2015 году была предложена новая классификация СД 1 типа по стадиям. Снижение функции бета-клеток начинается с появления еще за несколько лет до постановки диагноза двух и более островковых аутоантител в крови. Однако в течение ­какого-то времени после их появления гликемия еще сохраняется нормальной—это первая стадия СД 1 типа. Вторая характеризуется развитием гипергликемии в виде НГН и (или) НТГ, но симптомы СД 1 типа еще отсутствуют. На третьей, развернутой стадии заболевания углеводные нарушения усугубляются настолько, что к ним присоединяются клинические проявления гипергликемии. Здесь уже возникает необходимость в инсулинотерапии. 

Так вот, чтобы выбрать тех 76 пациентов, которые приняли участие в этом исследовании, был проведен скрининг на выявление, подчеркну, только второй стадии СД 1 типа. В рамках этого скрининга специальная организация, занимающаяся исследованиями и юридическими вопросами лечения больных СД 1 типа, предлагала людям провести анализ крови на дому, выплачивая согласившимся небольшое вознаграждение. И даже несмотря на такой бонус, найти кандидатов для скрининга было непросто. К тому же у большинства детей, у которых развивается СД 1 типа, нет членов семей первой степени родства с данным заболеванием. То есть это был сугубо экспериментальный скрининг, неподходящий для массового применения. Теперь перед разработчиками теплизумаба стоит сложная задача — расширить подобный скрининг на антитела как показатель высокого риска СД 1 типа, чтобы он мог быть внедрен в диабетологическую практику. И, кстати, этот скрининг должен быть предельно результативным— очень точно обнаруживать тех, кто нуждается в лечении теплизумабом. 

Итак, 76 участников исследования со второй стадией СД 1 типа разбили на две группы. В среднем за ними наблюдали 51 месяц. За это время в контрольной группе, получавшей плацебо, у 72 % пациентов развилась третья стадия болезни. А у получивших 14 внутривенных инфузий теплизумаба (по одной в день без перерыва) на ту же стадию перешли только 45 %. Другой важный показатель — среднее время до постановки третьей стадии СД 1 составило 25 месяцев для получавших плацебо и примерно на 2 года больше — 50 месяцев для получавших теплизумаб. Безопасность препарата нуждается в дополнительных исследованиях. Пока же очевидно, что самыми частыми побочными эффектами были лимфопения, сыпь и головная боль. Использование теплизумаба требует предосторожностей и сопряжено с рядом сложностей, риском инфекций и вероятностью аллергических реакций. На фоне применения препарата нельзя проводить определенные виды вакцинаций. 

— Получается, что теплизумаб лишь отодвинул на не очень долгий срок разрушение бета-клеток в результате атаки иммунной системы. Это только начало, предстоит решить еще много проблем, в том числе с безопасностью препарата? 

— Да, согласен, это пока лишь начало, но очень важное и долгожданное! И это начало радикального сдвига в подходе к лечению СД 1 типа. Ведь было показано, что можно устранить первопричину заболевания — аутоагрессию иммунной системы—и отсрочить дебют самой тяжелой его стадии. Впервые была применена патогенетическая таргетная терапия диабета. В борьбе с ним началось использование антител, которые уже совершили революцию в терапии ревматических заболеваний, рака и сегодня все шире применяются в лечении ишемической болезни сердца. Хочется верить, что уже на нашем веку произойдет революционный прорыв в терапии СД 1 типа, который начал теплизумаб, а затем, надеюсь, продолжат и другие моноклональные антитела. И тогда итоги этого прорыва ощутят многие тысячи наших пациентов. Если же отсрочка в 2 года некоторым может показаться небольшой, то я считаю, что она очень важна для больных СД 1 типа, когда им не надо проверять концентрацию сахара в крови по несколько раз в день, беспокоиться об опасных гипогликемиях, не говоря уже о посещениях врача и эмоциональном стрессе. Каждый день без введения инсулина становится для пациентов настоящим подарком! 

— А как насчет айкодека? 

— Инсулин айкодек — это первый инъекционный аналог человеческого инсулина с заменой трех аминокислот, предназначенный для введения пациентам с СД обоих типов раз в неделю. Тогда как до сих пор пальма первенства в длительности действия (42 часа) принадлежала инсулину деглудек. Айкодек пока нигде не зарегистрирован, но программа его исследований ONWARDS должна завершиться уже в этом году. Лекарственная форма инсулина айкодек обеспечивает объем инъекции, аналогичный таковому у инсулина, вводимого раз в сутки. После инъекции цепочки молекул этого инсулина распадаются на мономеры, которые связываются с альбумином плазмы крови. Чтобы происходило подобное связывание, к молекуле айкодека добавлена одна из жирных кислот. Так образуется депо, из которого в течение 7 дней айкодек начинает постепенно высвобождаться, чтобы вступить во взаимодействие с инсулиновыми рецепторами. Необходимо сделать еще 2–3 инъекции препарата: только тогда его депо, связанное с альбумином, станет настолько обширным, что уже в течение всей недели обеспечит плавное и непрерывное высвобождение активного инсулина для снижения сахара крови. 

Хочется верить, что итоги прорыва в терапии диабета 1 типа моноклональными антителами ощутят многие пациенты.

Гипогликемические эффекты и частота тяжелых гипогликемий на фоне использования айкодека по сравнению с инсулином гларгин у пациентов с СД 2 типа, одновременно получающих пероральные сахароснижающие препараты, оказались сопоставимыми. Также достоверно не отличались гипогликемические эффекты комбинаций «айкодек + аспарт» либо «деглудек + аспарт», применяемых в базис-болюсном режиме пациентами с СД 1 типа. Следует отметить, что в этом исследовании комбинация «айкодек + аспарт» вызывала тяжелые гликемии чаще, чем «деглудек + аспарт». Надеюсь, что вопрос о безопасности айкодека будет успешно решен. 

Оценивая айкодек, эксперты единодушно видят преимущество в том, что на фоне его применения может повыситься приверженность больных лечению. Также требует подтверждения уже в условиях реальной клинической практики тот факт, что айкодек позволяет добиться лучшего гликемического контроля, чем уже применяемые базальные аналоги человеческого инсулина длительного действия. 

— Перейдем теперь к последней новинке из названных вами—тирцепатиду. 

— Тирцепатид—это вводимый подкожно раз в неделю препарат пептидной природы, который является инкретином двойного действия, то есть одновременно агонистом глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида 1-го типа. В прошлом году препарат был зарегистрирован в Европе и США для улучшения гликемического контроля у взрослых с СД 2 типа. У тирцепатида достаточно сильный гипогликемический эффект, превосходящий таковой у дулаглутида, семаглутида, инсулинов деглудек и гларгин. Есть у этого лекарства одно качество, благодаря которому оно обещает стать настоящей сенсацией, причем недиабетического характера. Дело в том, что уже по промежуточным результатам первого исследования из серии SURMOUNT тирцепатид может оказаться сильнейшим средством против лишнего веса не только среди противодиабетических средств, но и всех препаратов против ожирения. За 72 недели лечения он снижал массу тела на 21 %! Поэтому тирцепатид изучают в качестве потенциальной опции средства для снижения веса также у пациентов без диабета. 

Последнее исследование из серии SURMOUNT должно завершиться к середине 2023 года. Тирцепатид оценивают и как возможное лекарство для больных неалкогольным стеатогепатитом. Назначение тирцепатида также привело к улучшению ряда кардиометаболических показателей. Разработчики препарата объясняют это последствиями снижения веса. Кроме того, уменьшилось систолическое и диастолическое артериальное давление, снизились уровни триглицеридов, холестерина, свободных жирных кислот, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. 

Честно говоря, мне очень интересен этот препарат и его дальнейшая судьба. Благодаря своему уникальному спектру добавочных эффектов он может войти в международные клинические рекомендации по СД 2 типа как средство первой линии для пациентов с сопутствующим ожирением. Это может принести огромную пользу больным! Не нужно рассказывать читателям нашей газеты, насколько друзьями не разлей вода являются СД 2 типа и ожирение, как эти расстройства взаимно усугубляют друг друга, как у пациентов с такой коморбидностью буквально вспыхивают за небольшое время макрососудистые осложнения. И вот для таких пациентов может появиться свой спасительный препарат с одновременно мощным гипогликемическим действием и способностью избавлять от лишних килограммов. Словом, будем надеяться, что тирцепатид уже скоро будет зарегистрирован и откроет новые возможности не только для больных с СД 2 типа и ожирением, но и без диабета. 

В заключение замечу, что, несмотря на выявленные преимущества каждого из инновационных сахароснижающих препаратов, о которых шла речь, вопрос о внедрении теплизумаба, айкодека и тирцепатида в широкую клиническую практику требует дальнейшего изучения. Поймите мою осторожность правильно! К каждому из этих лекарств остаются серьезные вопросы. Очень важно оценить, как поведут себя эти препараты в условиях реальной клинической практики. Хочется надеяться, что препараты с новыми уникальными свойствами со временем займут достойное место в арсенале антидиабетических средств московских эндокринологов.