Перспективы применения иНГЛТ-2 при сахарном диабете 2-го типа

На симпозиуме, состоявшемся во время XXI московского городского съезда «Эндокринология столицы—2025», профессора Г.Р.Галстян и М.Ш.Шамхалова представили доклады о новом для России пероральном сахароснижающем препарате (ПССП) лусеоглифлозин (Лусефи®) из группы ингибиторов натрий‑глюкозного котранспортера 2‑го типа (иНГЛТ‑2) , появившемся в марте в аптеках страны.

В докладе «Новый иНГЛТ‑2 лусеоглифлозин: сахароснижающая эффективность и управление факторами риска сахарного диабета (СД) 2‑го типа» профессор Г.Р. Галстян рассказал о высокой селективности лусеоглифлозина, связанной с наличием тиокарбогидратного кольца. Оно обеспечивает более мощное связывание с НГЛТ‑2, удлиняя полупериод диссоциации¹. Y.Seino и другие авторы японского исследования (2015) доказали, что лусеоглифлозин может успешно применяться не только в монотерапии СД 2‑го типа, но и в комбинации с другими ПССП. Так, при добавлении лусеоглифлозина к метформину, ингибиторам дипептидилпептидазы‑4 (иДПП‑4), тиазолидиндионам, ингибиторам альфа‑глюкозидазы и глинидам уровень гликированного гемоглобина (HbA1с) дополнительно снижался на 0,52–0,68 %, а глюкоза натощак — на 0,99–1,19 ммоль/л². Обязательным условием регистрации данного препарата в России стало рандомизированное двойное слепое плацебо‑контролируемое исследование эффективности и безопасности лусеоглифлозина в дополнение к метформину. Оно проводилось в 34 центрах при участии 384 пациентов европеоидной расы с СД 2‑го типа и недостаточным контролем гликемии3. Через 12 недель терапии лусеоглифлозином в дозах 2,5, 5 и 10 мг уровень HbA1с снизился на 0,98, 1,09 и 1,18 %, а уровень глюкозы плазмы натощак — на 0,82, 1,07 и 1,11 ммоль/л соответственно³. 

Крайне важны и выраженные плейотропные эффекты лусеоглифлозина. В работе академика М.В. Шестаковой было продемонстрировано снижение у пациентов с СД 2‑го типа массы тела на 2,32 кг, а окружности талии — на 2,08 см. Терапия данным препаратом также может способствовать снижению систолического артериального давления (САД) на 2,5–6,5 мм рт. ст., диастолического (ДАД) — на 1,9–3,5 мм рт. ст., а также уменьшению уровня триглицеридов (ТГ) на 0,34 ммоль/л⁴. Уровень ТГ служит маркером риска заболеваний сердца и сосудов⁵. Плейотропные эффекты лусеоглифлозина являются класс‑специфическими для глифлозинов в целом, а их выраженность сопоставима с действием остальных иНГЛТ‑2. Сердечно‑сосудистая безопасность лусеоглифлозина также оказалась сопоставимой с действием эмпаглифлозина и других препаратов этого класса⁶. Доказана безопасность иНГЛТ‑2 в отношении гиперурикемии (ГУ), а также значимое и более выраженное влияние лусеоглифлозина на ГУ в непрямом сравнении с другими представителями этого класса⁷. ГУ — это уровень мочевой кислоты (МК) выше 360 мкмоль/л (6 мг/дл), при котором ураты не растворяются в жидкостных средах, выпадая в виде кристаллов^8–10. На этом фоне сердечно‑сосудистые заболевания (ССЗ) и метаболические нарушения (ожирение и СД 2‑го типа) развиваются в 1,5–5 раз чаще^10–18. Поэтому в клинических рекомендациях многих стран показатель МК обозначен как независимый фактор риска целого ряда патологий^{10, 18–21}. ГУ в 90 % случаев имеет бессимптомный характер. При этом ГУ (даже бессимптомная) как часть метаболического синдрома требует тщательного контроля: у больных СД 2‑го типа без осложнений уровень МК нужно измерять не менее одного раза в год. Если же СД сопровождается диабетической нефропатией 3–4‑й стадии, повторять анализ необходимо раз в 6–12 месяцев, а при наличии хронической болезни почек (ХБП) 5‑й стадии — раз в 3 месяца¹⁸. Российские и зарубежные алгоритмы ведения пациентов с ГУ предусматривают включение в схему лечения препаратов с плейотропным уратснижающим эффектом^{10, 22, 23}. На вопрос о том, какое средство выбрать для больного с СД 2‑го типа, учитывая, что среди всех ПССП подобным действием обладают только иНГЛТ‑2, отвечают результаты метаанализа 19 исследований. В них оценивалось влияние иНГЛТ‑2 на МК у 4200 пациентов с СД 2‑го типа и было доказано, что лусеоглифлозин обладает наибольшим уратснижающим эффектом по сравнению с шестью другими глифлозинами²⁴. Таким образом, больным СД 2‑го типа без атеросклеротических ССЗ, но с сопутствующей бессимптомной ГУ или подтвержденной подагрой целесообразно выбирать лусеоглифлозин как наиболее безопасный иНГЛТ‑2 в отношении повышенного уровня МК. 

Профессор М.Ш. Шамхалова в докладе «Профиль безопасности применения лусеоглифлозина для лечения пациентов с СД 2‑го типа» рассмотрела безопасность лусеоглифлозина в отношении функции почек. Оценка возможных побочных эффектов по отношению к почкам и другим органам мочеполовой системы служит важнейшей частью контроля безопасности данного препарата. В исследовании M.Haneda с соавт. (2015) у 145 пациентов с СД 2‑го типа и умеренным поражением почек терапия лусеоглифлозином в дополнение к диете и физическим нагрузкам или приему одного‑двух ПССП сопровождалась умеренным, но значимым сахароснижающим эффектом к концу 52‑й недели лечения²⁵. Основные гликемические и метаболические параметры значимо снижались в группах с различными значениями расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). Уменьшение уровня HbA1c в группе наиболее серьезного поражения почек было на 47 % менее выраженным, чем при нормальной рСКФ, но гипогликемический эффект лусеоглифлозина и здесь оказался статистически достоверным. Значимое и быстрое снижение веса уже в первые 12 недель терапии, уменьшение САД и ДАД проявились также во всех группах, динамика гематокрита и мочевины не зависели от рСФК. В первые 2 недели терапии рСКФ уменьшилась, но в интервале 12–24 недель этот показатель значительно повысился. Частота нежелательных явлений (НЯ) лусеоглифлозина, связанных с функцией почек, оказалась выше в группе выраженного снижения рСКФ. Однако 2/3 всех НЯ относились лишь к изменениям лабораторных показателей. Ни одного случая ухудшения фильтрационной функции почек не наблюдалось. Таким образом, профиль безопасности лусеоглифлозина был оптимальным и соответствовал данным предыдущих исследований25. По результатам другой работы лусеоглифлозин по показателю сохранности рСКФ продемонстрировал безопасность в отношении функции почек при длительном двухлетнем приеме²⁶. Частота урогенитальных инфекций (УГИ) у пациентов с СД 2‑го типа достигает 40 %. Это почти в 3 раза выше, чем в общей популяции, и становится важным фактором нарушения функции почек^{27, 28}. Терапия рядом глифлозинов повышает частоту УГИ^29–33: для ипра‑, кана‑, эмпаи дапаглифлозина вероятность (отношение шансов, ОШ*) развития составляет 2,5; 4,1; 4,3 и 5,5 соответственно. При этом ОШ развития УГИ на терапии лусеоглифлозином (1,7) было самым низким среди иНГЛТ‑2 и не достигло статистической значимости^34–36. 

Диабетический кетоацидоз (ДКА) — острое жизнеугрожающее осложнение СД 2‑го типа. В типичной ситуации ДКА проявляется гипергликемией более 13,9 ммоль/л, гиперкетонемией свыше 5 ммоль/л, кетонурией, метаболическим ацидозом и нарушениями сознания³⁷. При приеме иНГЛТ‑2 ДКА может проявляться неспецифическими жалобами, возникать в отсутствие кетонурии, при умеренной и гипергликемии или даже при нормогликемии³⁸. При корректном назначении лусеоглифлозина в реальной клинической практике могут отмечаться лишь единичные случаи развития ДКА. Статистически значимой разницы по риску развития ДКА на препаратах иНГЛТ‑2 по сравнению с другими ПССП не зафиксировано39. Для лусеоглифлозина характерен оптимальный профиль безопасности, в том числе в отношении функции почек у пациентов с СД 2‑го типа, независимо от исходного значения рСКФ или наличия микроальбуминурии. Препарат значимо не повышает риск развития мочеполовых и урогенитальных инфекций по сравнению с плацебо у пациентов с СД, а безопасность лусеоглифлозина в отношении риска развития гипогликемии, гиповолемии и ДКА сопоставима с таковой у других представипредставителей класса иНГЛТ‑2.

Конфликт интересов: статья подготовлена при информационной поддержке компании АО "Сервье" (Россия).

Список литературы находится в редакции