Молекулярная нейронаука в XXI веке
29.06.2020
В своей полемической публикации в журнале NEURON Томас Зюдхоф, нейробиолог из Стэнфордского университета (США), лауреат Нобелевской премии 2013 г. по физиологии и медицине, пытается ответить на вопрос, почему стремительный прогресс молекулярной нейробиологии не привел к прорыву как в понимании работы мозга на целостном уровне, так и в лечении его заболеваний. Приводим основные положения этой весьма интересной и важной статьи.
Исследования потрясающие, но прогрессу способствуют мало
За последние годы, подчеркивает Томас Зюдхоф, нейробиология значительно изменилась. Это касается и методик исследований, и их целей, и рождающихся в результате таких трудов концепций. Мы научились видеть «работу» отдельного нейрона в режиме реального времени. Мы умеем наблюдать «в действии» и целый мозг, и его отдельные структуры такими способами, которые ранее были невообразимы. Более того, новые молекулярно-генетические методы позволили манипулировать некоторыми популяциями нейронов. Благодаря этому появилась возможность изучать влияние стимуляции или ингибирования определенных типов нейронных ансамблей на поведение экспериментальных животных. Подобные разработки разительно изменили нейронауку, что привело к развитию такого раздела, как вычислительная нейробиология.
Напомним, что вычислительная нейробиология — междисциплинарная наука. Ее цель состоит в объяснении через терминологию числового моделирования того, как структурно-функциональные биологические составляющие нервной системы продуцируют поведение. Это научно-исследовательское поле, связывающее нейрофизиологию, когнитивистику и психологию с электротехникой, информатикой, вычислительной техникой, математикой и физикой.
Однако, замечает ученый, все эти потрясающие по своей сложности и инновационности исследования очень мало способствуют прогрессу в целостном понимании деятельности мозга. Предметом изучения нейробиологических процессов часто становятся отдельные функции нейронов и проводящих путей, различных мозговых структур, а также значение поражения этих образований для возникновения определенных болезней. Фундаментальные же проблемы функционирования центральной нервной системы (ЦНС) рассматриваются недостаточно. Эта ситуация поднимает критически важный вопрос: что же предлагает сегодняшняя молекулярная нейронаука для понимания работы мозга?
Вопрос научный и философский одновременно
«Этот вопрос, — заявляет Томас Зюдхоф, — можно рассматривать как с философской, так и с научной точки зрения. В первом случае важно выяснить, считаем ли мы, что расшифровка протекающих в головном мозге молекулярных процессов поможет определить то, как он функционирует в целом? С научных позиций нас интересует следующее: если принять тот факт, что молекулярная и клеточная нейронаука способна внести вклад в понимание работы мозга, то какие основные проблемы могут быть решены при помощи этих подходов?»
Если вам необходимо проехать из точки А в точку В на автомобиле, то совсем не обязательно детально представлять себе устройство двигателя и его работу. Все, что следует знать, — как управлять автомобилем. Аналогичный вопрос можно задать и ученым. Действительно ли они должны понимать, как работают нейронные ансамбли, как происходит возбуждение или как передается синаптическая информация, чтобы объяснить всю мозговую деятельность?
Есть несколько неопровержимых аргументов, которые показывают, что такое понимание действительно необходимо — причем на (суб)молекулярном уровне. Например, стремясь проникнуть в основанную на нейронных ансамблях деятельность мозга, нетрудно экспериментально зафиксировать возбуждение нейронов и их связи. Однако, учитывая пластичность этих связей, картина функционирования мозга может быть составлена лишь при возможности наблюдать все нейроны и межклеточные взаимодействия одномоментно в любой временной точке. А это недостижимо сегодня и едва ли станет реальностью в обозримом будущем.
Так, нейробиологи знают буквально «в лицо» каждый из 302 нейронов у Caenorhabditis elegans — свободноживущей нематоды (круглый червь) длиной около 1 мм. Расшифрован геном этого организма, включающий 20 тыс. генов. И тем не менее у нас до сих пор нет ответа на вопрос, как даже самые несложные движения миллиметрового существа организуются теми или иными нервными клетками. Что же тогда говорить о человеческом мозге, включающем десятки миллиардов нейронов и десятки триллионов (!) контактов между ними?
Мозг — это нечто большее, чем «сборник» нейронных ансамблей
Единственный возможный практический подход к решению данной проблемы, продолжает Томас Зюдхоф, — предсказать динамику и свойства функциональных связей мозговых нейронов человека, а также паттерны нейронального возбуждения в ответ на синаптическую активность. Такое понимание требует от исследователей «разобраться» не только в поведении нейронов/синапсов в структурно-функциональных группах, но и в том, что происходит в мозге на более глубоком уровне, чем нейронные ансамбли. «Ибо мозг — нечто гораздо большее, чем сборник таких ансамблей!» — постулирует эксперт. В мозговом веществе различные участки и клеточные элементы сообщаются друг с другом не только через синаптические соединения. Совокупность клеток глии также является (наряду с нейронами) частью сложного механизма, обрабатывающего информацию, которая поступает в мозг.
Еще более важный практический аргумент в пользу того, почему молекулярная нейронаука необходима для объяснения работы мозга, относится к прикладным медицинским исследованиям. Несмотря на то что заболевания часто проявляются в виде системных дисфункций, они вызваны по большей части молекулярными нарушениями. Проблема заключается в том, что для многих болезней пока нет реального эквивалента имеющегося фактического расстройства и тем более его субстрата. В особенности это касается патологии головного мозга.
«Миллиарды долларов, — с огорчением напоминает Зюдхоф, — были потрачены на клинические испытания лекарств, которые имели весьма слабое научное обоснование, а главное — малую эффективность для терапии болезни Альцгеймера». По мнению ученого, для успешного лечения нейропсихиатрических нарушений очень важно именно понимание работы нейронных ансамблей. Например, в случае аутизма потребуется изучение специфических нейрональных структур, отвечающих за человеческую речь и эмпатию как осознанное сопереживание текущему эмоциональному состоянию другого индивидуума.
«Ошибка уличного света»
Согласно Т. Зюдхофу, проявления нейропсихиатрических расстройств не обязательно подразумевают трактовку дисфункции основных нейронных ансамблей как заболевания. Есть лишь допущение того, что нарушение функционирования контуров, лежащих в основе проявлений той или иной болезни, является просто ее следствием. Изучение таких нейрональных сетей несколько напоминает «ошибку уличного света». Пьяный человек ищет ключи под уличным освещением не потому, что потерял их там — в действительности это единственное место, где достаточно света, чтобы что-либо увидеть.
Это и порождает главный вопрос — действительно ли можно представить работу головного мозга исключительно в терминологических рамках синаптических межнейронных взаимодействий, подобно тому как химик описывает молекулу через взаимосвязь атомов?
Однако попытка «понять» мозг путем отображения активности его нейронов и их связей пренебрегает тремя основными особенностями, требующими «молекулярного» осознания проблемы:
1) пластичность нейронов и контактов между ними;
2) внесинаптические взаимодействия между нейронами через множество распространенных мессенджеров (начиная от внесинаптически секретируемых нейромедиаторов до нейропептидов и т. д.);
3) роль глии, которая поддерживает жизнедеятельность нейронов и является частью сложного механизма переработки информации.
Мозг существует не только как собрание чередующихся, перекрывающихся, перемежающихся и иерархически организованных нейронных ансамблей. Он также обрабатывает информацию с помощью дополнительных механизмов, выходящих за пределы паттернов нейронального возбуждения, убежден Томас Зюдхоф.
Множество нераскрытых вопросов
Со времени начала активного развития молекулярной нейронауки (80–90-е гг. прошлого столетия) наши знания значительно расширились. Например, рецепторы и ионные каналы, которые были лишь теоретическими конструкциями, стали в нашем представлении реальными. Это позволило определить с молекулярной точки зрения основные нейронные свойства, такие как потенциал действия, функции нейромедиаторных и нейропептидных рецепторов. Однако по сравнению с уже сделанным гораздо больше проблем ждут своего решения. Подобно другим биологическим системам, человеческий мозг функционирует на разных уровнях: от субмолекулярного до системного. Поэтому знание его наноструктурной организации принципиально необходимо не только для понимания отдельных функциональных сторон, но и для осмысления работы ЦНС в целом — не в последнюю очередь имея в виду лечебные и диагностические задачи.
Исследования потрясающие, но прогрессу способствуют мало
За последние годы, подчеркивает Томас Зюдхоф, нейробиология значительно изменилась. Это касается и методик исследований, и их целей, и рождающихся в результате таких трудов концепций. Мы научились видеть «работу» отдельного нейрона в режиме реального времени. Мы умеем наблюдать «в действии» и целый мозг, и его отдельные структуры такими способами, которые ранее были невообразимы. Более того, новые молекулярно-генетические методы позволили манипулировать некоторыми популяциями нейронов. Благодаря этому появилась возможность изучать влияние стимуляции или ингибирования определенных типов нейронных ансамблей на поведение экспериментальных животных. Подобные разработки разительно изменили нейронауку, что привело к развитию такого раздела, как вычислительная нейробиология.
Напомним, что вычислительная нейробиология — междисциплинарная наука. Ее цель состоит в объяснении через терминологию числового моделирования того, как структурно-функциональные биологические составляющие нервной системы продуцируют поведение. Это научно-исследовательское поле, связывающее нейрофизиологию, когнитивистику и психологию с электротехникой, информатикой, вычислительной техникой, математикой и физикой.
Однако, замечает ученый, все эти потрясающие по своей сложности и инновационности исследования очень мало способствуют прогрессу в целостном понимании деятельности мозга. Предметом изучения нейробиологических процессов часто становятся отдельные функции нейронов и проводящих путей, различных мозговых структур, а также значение поражения этих образований для возникновения определенных болезней. Фундаментальные же проблемы функционирования центральной нервной системы (ЦНС) рассматриваются недостаточно. Эта ситуация поднимает критически важный вопрос: что же предлагает сегодняшняя молекулярная нейронаука для понимания работы мозга?
Вопрос научный и философский одновременно
«Этот вопрос, — заявляет Томас Зюдхоф, — можно рассматривать как с философской, так и с научной точки зрения. В первом случае важно выяснить, считаем ли мы, что расшифровка протекающих в головном мозге молекулярных процессов поможет определить то, как он функционирует в целом? С научных позиций нас интересует следующее: если принять тот факт, что молекулярная и клеточная нейронаука способна внести вклад в понимание работы мозга, то какие основные проблемы могут быть решены при помощи этих подходов?»
Если вам необходимо проехать из точки А в точку В на автомобиле, то совсем не обязательно детально представлять себе устройство двигателя и его работу. Все, что следует знать, — как управлять автомобилем. Аналогичный вопрос можно задать и ученым. Действительно ли они должны понимать, как работают нейронные ансамбли, как происходит возбуждение или как передается синаптическая информация, чтобы объяснить всю мозговую деятельность?
Есть несколько неопровержимых аргументов, которые показывают, что такое понимание действительно необходимо — причем на (суб)молекулярном уровне. Например, стремясь проникнуть в основанную на нейронных ансамблях деятельность мозга, нетрудно экспериментально зафиксировать возбуждение нейронов и их связи. Однако, учитывая пластичность этих связей, картина функционирования мозга может быть составлена лишь при возможности наблюдать все нейроны и межклеточные взаимодействия одномоментно в любой временной точке. А это недостижимо сегодня и едва ли станет реальностью в обозримом будущем.
Так, нейробиологи знают буквально «в лицо» каждый из 302 нейронов у Caenorhabditis elegans — свободноживущей нематоды (круглый червь) длиной около 1 мм. Расшифрован геном этого организма, включающий 20 тыс. генов. И тем не менее у нас до сих пор нет ответа на вопрос, как даже самые несложные движения миллиметрового существа организуются теми или иными нервными клетками. Что же тогда говорить о человеческом мозге, включающем десятки миллиардов нейронов и десятки триллионов (!) контактов между ними?
Мозг — это нечто большее, чем «сборник» нейронных ансамблей
Единственный возможный практический подход к решению данной проблемы, продолжает Томас Зюдхоф, — предсказать динамику и свойства функциональных связей мозговых нейронов человека, а также паттерны нейронального возбуждения в ответ на синаптическую активность. Такое понимание требует от исследователей «разобраться» не только в поведении нейронов/синапсов в структурно-функциональных группах, но и в том, что происходит в мозге на более глубоком уровне, чем нейронные ансамбли. «Ибо мозг — нечто гораздо большее, чем сборник таких ансамблей!» — постулирует эксперт. В мозговом веществе различные участки и клеточные элементы сообщаются друг с другом не только через синаптические соединения. Совокупность клеток глии также является (наряду с нейронами) частью сложного механизма, обрабатывающего информацию, которая поступает в мозг.
Еще более важный практический аргумент в пользу того, почему молекулярная нейронаука необходима для объяснения работы мозга, относится к прикладным медицинским исследованиям. Несмотря на то что заболевания часто проявляются в виде системных дисфункций, они вызваны по большей части молекулярными нарушениями. Проблема заключается в том, что для многих болезней пока нет реального эквивалента имеющегося фактического расстройства и тем более его субстрата. В особенности это касается патологии головного мозга.
«Миллиарды долларов, — с огорчением напоминает Зюдхоф, — были потрачены на клинические испытания лекарств, которые имели весьма слабое научное обоснование, а главное — малую эффективность для терапии болезни Альцгеймера». По мнению ученого, для успешного лечения нейропсихиатрических нарушений очень важно именно понимание работы нейронных ансамблей. Например, в случае аутизма потребуется изучение специфических нейрональных структур, отвечающих за человеческую речь и эмпатию как осознанное сопереживание текущему эмоциональному состоянию другого индивидуума.
«Ошибка уличного света»
Согласно Т. Зюдхофу, проявления нейропсихиатрических расстройств не обязательно подразумевают трактовку дисфункции основных нейронных ансамблей как заболевания. Есть лишь допущение того, что нарушение функционирования контуров, лежащих в основе проявлений той или иной болезни, является просто ее следствием. Изучение таких нейрональных сетей несколько напоминает «ошибку уличного света». Пьяный человек ищет ключи под уличным освещением не потому, что потерял их там — в действительности это единственное место, где достаточно света, чтобы что-либо увидеть.
Это и порождает главный вопрос — действительно ли можно представить работу головного мозга исключительно в терминологических рамках синаптических межнейронных взаимодействий, подобно тому как химик описывает молекулу через взаимосвязь атомов?
Однако попытка «понять» мозг путем отображения активности его нейронов и их связей пренебрегает тремя основными особенностями, требующими «молекулярного» осознания проблемы:
1) пластичность нейронов и контактов между ними;
2) внесинаптические взаимодействия между нейронами через множество распространенных мессенджеров (начиная от внесинаптически секретируемых нейромедиаторов до нейропептидов и т. д.);
3) роль глии, которая поддерживает жизнедеятельность нейронов и является частью сложного механизма переработки информации.
Мозг существует не только как собрание чередующихся, перекрывающихся, перемежающихся и иерархически организованных нейронных ансамблей. Он также обрабатывает информацию с помощью дополнительных механизмов, выходящих за пределы паттернов нейронального возбуждения, убежден Томас Зюдхоф.
Множество нераскрытых вопросов
Со времени начала активного развития молекулярной нейронауки (80–90-е гг. прошлого столетия) наши знания значительно расширились. Например, рецепторы и ионные каналы, которые были лишь теоретическими конструкциями, стали в нашем представлении реальными. Это позволило определить с молекулярной точки зрения основные нейронные свойства, такие как потенциал действия, функции нейромедиаторных и нейропептидных рецепторов. Однако по сравнению с уже сделанным гораздо больше проблем ждут своего решения. Подобно другим биологическим системам, человеческий мозг функционирует на разных уровнях: от субмолекулярного до системного. Поэтому знание его наноструктурной организации принципиально необходимо не только для понимания отдельных функциональных сторон, но и для осмысления работы ЦНС в целом — не в последнюю очередь имея в виду лечебные и диагностические задачи.
Читайте также
все выпускиНАШИ ПАРТНЕРЫ
