Причины старения и нейродегенеративных заболеваний раскроет сиртуин-6

Ученые выяснили, что ядерный белок сиртуин-6 является центральным регулятором активности клеточных «энергостанций»-митохондрий в головном мозге.

Старение на клеточном уровне сопровождается нестабильностью генома из-за «износа» систем восстановления поврежденной ДНК. Как следствие, нарушается работа закодированных в ДНК белков, которые в целом управляют жизнедеятельностью клетки. Критичным и наиболее заметным оказывается ухудшение функций ее «энергетических станций» – митохондрий. Так происходит и при старении, и из-за дегенеративных патологий, например болезней Альцгеймера и Паркинсона.

Исследователи Сколковского института науки и технологий (Москва) вместе с зарубежными коллегами сосредоточились на изучении функции ядерного белка млекопитающих сиртуина-6, который может отщеплять небольшую группу атомов от «упаковщиков» ДНК и тем самым контролировать ее сворачивание и разворачивание, а значит, и активность генов. Он обеспечивает целостность наследственного материала и концевых участков хромосом – теломер (одна из гипотез старения связана с их укорочением), – регулирует обмен веществ клетки, а еще играет важную роль в защите от болезней, связанных со старением и разрушением нейронов. Авторы решили выяснить, каким именно образом этот белок влияет на работу митохондрий в мозге мышей.

Участниками эксперимента стали мыши с поломкой гена сиртуина-6 – то есть этого белка у них было меньше нормы. Биологи выделили из мозга животных РНК и расшифровали ее последовательность, чтобы понять, какие именно гены работают в нейронах. Также ученые проанализировали количество веществ, связанных с активностью митохондрий.

Результаты работы показали, что недостаток сиртуина-6 приводит к патологическим изменениям. Так, оказались затронуты почти 3 000 генов, и особенно пострадали те, что связаны с митохондриями. Это подтвердилось и нарушениями в метаболизме последних: в образцах стало меньше веществ-участников окислительного фосфорилирования, в результате которого энергия питательных веществ запасается в виде базовой «энерговалюты» живых организмов – аденозинтрифосфата (АТФ). Дыхание клеток тоже стало менее эффективным. Авторы отметили прямую связь между недостатком сиртуина-6 и гибелью митохондрий – при снижении уровня белка на 20% примерно на столько же меньше стало этих органелл в клетках мозга мышей.

Руководитель проекта Екатерина Храмеева, кандидат биологических наук, старший преподаватель Сколтеха: «Наши результаты наглядно демонстрируют, что снижение уровня сиртуина-6 в мозге пожилых может быть едва ли не основной причиной возрастных нейродегенеративных заболеваний. Теперь нам предстоит разобраться в деталях: почему так происходит. Сейчас мы пытаемся проверить гипотезу, что все может быть завязано на упаковку ДНК, ведь сиртуин-6 отщепляет группу атомов от “упаковщиков” ДНК и тем самым контролирует ее сворачивание и разворачивание».

Результаты работы, поддержанной грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Cell Death and Disease.