Антикризисная терапия: недорогая альтернатива существующим антиэметикам
12.07.2017
Группа зарубежных онкологов обнародовала обзор на основе данных PubMed по общедоступным вариантам антиэметогенной терапии. Это первая работа, в которой систематизированы знания о недорогих альтернативах существующим антиэметикам.
В настоящее время с целью профилактики тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией (ХТ) высокой и средней степени эметогенности, в клиниках часто используют дорогостоящие апрепитант и палоносетрон (NCCN guidelines for supportive care: Antiemesis Version 2.2017; Roila F. et al., 2010) (табл. 1). В связи с тем что далеко не все пациенты могут себе позволить приобрести дорогостоящие антиэметики, онкологам следует знать о возможных альтернативах антиэметогенной терапии, считают авторы обзора.
Оланзапин
Оланзапин («Профилактика тошноты и рвоты: больше выбора» // Онкология Сегодня No4, август 2016 г. — ред.) — относительно недорогое и доступное лекарство, применение которого в качестве альтернативы апрепитанту способствует снижению затрат на курс ХТ одного пациента от 100 до 500 долларов (табл. 2). В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (Shumway NM TS, Jones CB, 2009) для сравнения оланзапина с апрепитантом приняли участие 18 пациентов, ранее не получавших ХТ. По результатам исследования терапия оланзапином обладала значительным преимуществом перед апрепитантом. Эффективность оланзапина была доказана по всем параметрам, включая полный контроль острой и отсроченной рвоты, а также частоты развития предшествующей рвоты (рвоту ожидания), острой и отсроченной рвоты. В мета-анализ на основе данных 6 исследований (726 пациентов, 441 из них — китайцы) включили режимы антиэметогенной терапии, как содержащие, так и не содержащие оланзапин. Все пациенты получали ХТ высокой или средней степени эметогенности. Оказалось, что режимы антиэметогенной терапии, содержащие оланзапин, более эффективны при профилактике отсроченной тошноты и рвоты (Wang X.F. et al., 2014). Тем не менее лишь в двух из этих исследований в качестве контрольной группы использовался стандартный антиэметический режим (5-HT3 + дексамета-зон + антагонист рецептора NK-1).
Результаты другого мета-анализа (488 паци- ентов, 3 исследования) также подтвердили эффективность и безопасность применения режимов терапии, содержащих оланзапин, при профилактике тошноты и рвоты, индуцированных ХТ. Помимо этого, они выявили эффективность препарата в монотерапии прорывной рвоты, индуцированной ХТ (Hocking C.M., Kichenadasse G., 2014).
Эффективность оланзапина при прорывной рвоте признана многими специалистами. В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании III фазы (276 пациентов, высокоэметогенная ХТ) сравнивали оланзапин и метоклопрамид. Оланзапин оказался наиболее эффективным при контроле прорывной рвоты и тошноты. При наблюдении в течение 72 ч у 70% получавших оланзапин не было рвоты, еще у 68% пациентов — тошноты. В группе метоклопрамида аналогичные показатели составили 31 и 23% соответственно (p < 0,01) (Navari R.M. et al., 2013).
Большинство нежелательных явлений, обусловленных приемом оланзапина, известны со времени его использования в психиатрии. Это седация, сонливость, увеличение веса, гипергликемия, дислипидемия, ортостатическая гипотензия, экстрапирамидные расстройства (акатизия), а также проявления антихолинергического синдрома (сухость во рту, запоры, астения, тремор, диспепсия и головокружение) (Lohr L., 2008; Jordan K. et al., 2014; Navari R.M., 2013).
Помимо этого, применение оланзапина у пациентов психиатрических учреждений способствовало снижению порога судорожной активности, развитию диабета, удлинению интервала QT и в редких случаях инициировало развитие злокачественного нейролептического синдрома (Fonte C. et al., 2015).
В связи с тем что у большинства онкологических пациентов имеется кахексия, прибавка в весе и повышение аппетита могут рассматриваться как преимущество терапии оланзапином.
При применении оланзапина необходимо контролировать артериальное давление, особенно при приеме антигипертензивных препаратов, так как он может потенцировать их действие.
Прием оланзапина не показан пациентам пожилого и старческого возраста, страдающим от обмороков и судорог, что послужило основанием для включения препарата по данному показанию в список критериев Бирса (American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel). В клинических исследованиях, направленных на изучение оланзапина в качестве средства профилактики тошноты и рвоты, индуцированных ХТ, информация об этих нежелательных явлениях отсутствует. Последнее позволяет предположить, что кратковременный прием препарата безопасен.
Информация о том, насколько экономичнее антиэметогенный режим OPD в сравнении с APD, представлена в таблице 2.
Имбирь
Имбирь обладает противорвотным действием. Механизмы данного эффекта до конца не ясны, но предположительно они связаны с регуляцией секреции и моторики желудочно- кишечного тракта (Yamahara J. et al., 1990; Wu K.L. et al., 2008), а также с взаимодействием с 5-HT3- рецепторами (Riyazi A. et al., 2007). Эффективность имбиря оценивали в большом двойном слепом рандомизированном исследовании, в котором приняли участие 744 онкологических пациента. Одна группа пациентов получала имбирь, другая — плацебо. Терапия имбирем/плацебо проводилась в течение 6 дней и начиналась за 3 дня до приема антагониста 5-HT3. Имбирь назначался всем участникам исследования в 1-й день каждого курса. В анализе участвовали 576 пациентов, подавляющее большинство (91%) из которых женщины. По результатам данного исследования, в сравнении с плацебо прием имбиря (независимо от дозы) способствовал значительному снижению эпизодов острой тошноты в 1-й день (p = 0,003). Эффект был наиболее выраженным при приеме имбиря в дозах 0,5 и 1,0 г (p = 0,017 и 0,036 соответственно) (Ryan J.L. et al., 2012). Значимого преимущества имбиря над плацебо в профилактике отсроченной тошноты и рвоты не выявлено. Аналогичные результаты получены в открытом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, получавших имбирь, гранисетрон и дексаметазон (Panahi Y. et al., 2012). Препараты оказались эффективными только для профилактики острой тошноты и рвоты, индуцированных проводимой ХТ.
Результаты данных исследований свидетельствуют о возможном назначении имбиря для профилактики как минимум острой тошноты у онкологических пациентов. В ряде исследований доказана его антиэметогенная эффективность в отношении отсроченной тошноты (Manusirivithaya S. et al., 2004; Pillai A.K. et al., 2011).
Еще одно преимущество имбиря в том, что терапия не сопровождается значимыми нежелательными явлениями. Более того, во многих странах Южной Азии имбирь используется в качестве специи и пряности.
Среди нежелательных явлений, обусловленных приемом имбиря, выделяют дискомфорт в животе, изжогу, диарею, а также снижение агрегации тромбоцитов, что теоретически может привести к кровотечению (Ryan J.L. et al., 2012; Marx W.M. et al., 2013). Но эти нежелательные явления представляют скорее научный, чем практический интерес.
Дексаметазон в щадящем режиме
В современных руководствах по профилактике отсроченной тошноты и рвоты, индуцированных ХТ, назначение дексаметазона рекомендовано в течение первых 4 дней при ХТ высокой эметогенности и первых 3 дней курса при ХТ средней эметогенности. В 2010 г. Aapro et al. опубликовали результаты исследования, в котором приняли участие 300 пациентов с злокачественными новообразованиями, ранее не получавших ХТ. Первой группе провели антиэметогенную терапию палоносетроном и дексаметазоном только в 1-й день курса. Второй группе терапия дексаметазоном продолжена во 2-й и 3-й дни на фоне режима AC (антрациклин, циклофосфамид). Однодневный прием дексаметазона в 1-й день ХТ по схеме AC оказался не менее эффективным, чем назначение дексаметазона в первые 3 дня курса. Равноэффективность касалась как полного контроля острой (69,5 и 68,5% соответственно) и отсроченной рвоты (62,3 и 65,8% соответственно), так и полного контроля рвоты вообще (53,6 и 53,7% соответственно).
В открытом клиническом исследовании III фазы, проведенном в Италии (332 пациента), эффективность палоносетрона и дексаметазона в 1-й день среднеэметогенного режима ХТ сравнивалась с назначением палоносетрона в 1-й день и пролонгированным приемом дексаметазона в течение первых 3 дней курса. Оказалось, что однодневный (щадящий) прием дексаметазона не менее эффективен, чем пролонгированный. Равноэффективность касалась как полного контроля острой и отсроченной рвоты, так и полного контроля рвоты вообще. Наиболее высокие результаты достигнуты при профилактике тошноты и рвоты, индуцированных проведением среднеэметогенной ХТ (не AC) (Celio L. et al., 2011).
При ретроспективном анализе этих двух исследований оказалось, что прием дексаметазона в щадящем режиме не сопровождается значительной потерей антиэметогенных свойств препарата. Результат получен у пациенток, которым проведена ХТ на основе режима AC, и не зависел от их возраста (Celio L. et al., 2013).
Результаты рандомизированного открытого клинического исследования III фазы, проведенного недавно в Японии, подтвердили возможность избежать трехдневного назначения дексаметазона. В общей сложности в этом исследовании приняли участие 305 пациентов, которым проведена среднеэметогенная ХТ (не AC). Назначение палоносетрона (0,75 мг) и дексаметазона только в 1-й день курса ХТ было не менее эффективным, чем пролонгированный прием дексаметазона. Равноэффективность касалась полного контроля любого вида рвоты (66,2 и 63,6% соответственно) (Komatsu Y. et al., 2015).
В нерандомизированном итальянском клиническом исследовании II фазы показана возможность проведения среднеэметогенной ХТ на основе режима AC без назначения дексаметазона. Пациенты получали только палоносетрон в 1-й день курса ХТ. Назначение в качестве премедикации таких кортикостероидов, как преднизолон и гидрокортизон, делало последующий прием дексаметазона ненужным (Damian S. et al., 2013).
Несмотря на то что сам по себе дексаметазон недорогой препарат, назначение его в щадящем режиме позволяет избежать затрат, связанных с купированием множества нежелательных явлений, обусловленных приемом кортикостероидов: бессонницы, поражений желудочно-кишечного тракта, возбуждения, повышения аппетита, увеличения веса и кожной сыпи (Vardy J. et al., 2006). Таким образом, назначение дексаметазона в щадящем режиме позволяет избежать не только дополнительных затрат, но и положительным образом влияет на качество жизни пациентов.
Апрепитант в щадящем режиме для профилактики отсроченной рвоты
В опубликованной недавно работе итальянской группы по противорвотным исследованиям (Italian Group for Antiemetic Research) изучалась эффективность однодневного назначения апрепитанта для профилактики отсроченной тошноты и рвоты. Исследование выполнено у пациентов, получивших среднеэметогенный режим AC. В 1-й день курса всем пациентам назначали комбинацию антиэметиков по схеме APD, во 2-й, 3-й дни — дексаметазон или апрепитант. Оказалось, что эффективность обоих препаратов в отношении профилактики отсроченной рвоты и их токсичность одинаковые (Roila F. et al., 2014). При выборе дексаметазона подобная равноэффективность позволяет сэкономить около 350 долларов США. Многие исследователи сомневаются в необходимости назначения палоносетрона данным пациентам (Celio L. et al., 2014). Несмотря на это в современных руководствах по антиэметогенной терапии рекомендовано назначение апрепитанта после комбинации антиэметиков по схеме APD. С финансовой точки зрения большое значение имеет эффективность приема только одного дексаметазона после этой комбинации. В большом двойном слепом рандомизированном исследовании показано, что эффективность палоносетрона и гранисетрона при профилактике отсроченной тошноты одинаковая. Во 2-й и 3-й дни терапии пациенты получали прохлорперазин и любой антиэметик, за исключением дексаметазона. В этой же работе показано, что эффект от прохлорперазина равен эффекту от апрепитанта (Roscoe J.A. et al., 2012). Основным критерием эффективности в данном исследовании служила средняя выраженность тошноты, которую оценивали 4 раза в день на 2-й и 3-й дни курса.
Значимость этой работы заключается в том, что при профилактике отсроченной тошноты вместо апрепитанта можно использовать дексаметазон и прохлорперазин (не отметили разницы между апрепитантом и прохлорперазином 86% пациентов). Более того, эффективность палоносетрона и гранисетрона оказалась одинаковой.
Поскольку далеко не все пациенты могут себе позволить приобрести дорогостоящие антиэметики, онкологам следует знать о возможных альтернативах антиэметогенной терапии.
В большинстве исследований, направленных на изучение апрепитанта при профилактике отсроченной тошноты, проводилось сравнение апрепитанта с плацебо, дексаметазоном или антагонистом 5-HT3. Результаты этих исследований были положительными (Hesketh P.J. et al., 2003; Poli-Bigelli S., et al., 2003; Rapoport B.L. et al., 2010; Yeo W. et al., 2009). Тем не менее в 2 работах при оценке эффективности препаратов в отношении отсроченной тошноты разницы между сравниваемыми группами не выявлено (Roscoe J.A. et al., 2012; Schmoll H.J. et al., 2006).
Метолопрамид
В настоящих рекомендациях терапия метоклопрамидом одобрена только для лечения прорывной рвоты. Итальянская группа по противорвотным исследованиям сравнила эффективность метоклопрамида с апрепитантом в профилактике отсроченной тошноты и рвоты после проведения ХТ на основе цисплатина (Feyer P., Jordan K., 2011). В рандомизированном двойном слепом исследовании все пациенты в 1-й день получали режим APD. Затем 1-я группа пациентов получала апрепитант (80 мг п/о 1 р/д 2-й, 3-й дни) и дексаметазон (8 мг 2–4-й дни), а 2-я — метоклопрамид (20 мг × 4 р/д 2–4-й дни) и дексаметазон (8 мг × 2 р/д 2–4-й дни). Несмотря на небольшое число участников, выявлено значительное преимущество комбинации метоклопрамида и дексаметазона над апрепитантом и дексаметазоном. Полный контроль рвоты составил 82,5 и 80,3% соответственно. Тем не менее в исследовании не показано преимущество апрепитанта и дексаметазона над метоклопрамидом и дексаметазоном в отношении отсроченной рвоты, индуцированной высокоэметогенной ХТ. Различий по вторичным конечным точкам исследования (полный контроль, абсолютный контроль, отсутствие рвоты, отсутствие тошноты и удовлетворительное самочувствие) между сравниваемыми группами не было. Эффективность обоих режимов одинаковая, а стоимость апрепитанта превышает цену на метоклопрамид в 7 раз.
Среди нежелательных явлений, обусловленных приемом метоклопрамида, выделяют экстрапирамидные расстройства и позднюю дискинезию. В связи с этим Европейское агентство лекарственных средств (European Medicines Agency) запретило применение метоклопрамида на срок более 5 дней (30 мг в день) (Roila F. et al., 2015).
Несмотря на то что в итальянском исследовании терапия метоклопрамидом не сопровождалась экстрапирамидными расстройствами (Feyer P., Jordan K., 2011), препарат не рекомендуют людям старших возрастных групп, и он включен в список критериев Бирса.
Вопреки тому что ряд исследователей раскритиковали данную работу в связи с малочисленностью пациентов (Jordan K. et al., 2015), ее авторы утверждают, что для расчета размера выборки они брали нижний уровень разницы. Более того, преимущество метоклопрамида достигнуто во всех первичных и вторичных конечных точках исследования, за исключением одной. Все вместе взятое вкупе с аналогичными результатами, полученными в ранее проведенных исследованиях, служит показателями надежности этой работы.
В качестве послесловия
Научно подтвержденные знания об эффективности альтернативных режимов антиэметогенной терапии позволяют без колебаний их использовать для профилактики тошноты и рвоты, индуцированных проводимой ХТ. В условиях ограниченных финансовых ресурсов это имеет большое значение. Подготовила София МеньшиковаНАШИ ПАРТНЕРЫ
