Ингибиторы контрольных точек иммунитета в терапии рака молочной железы
13.09.2017
Многие врачи и ученые считают, что применение и развитие ингибиторов контрольных точек иммунитета — самое захватывающее, что происходит в онкологии в наши дни. При многих заболеваниях они значимо улучшили прогноз пациентов, ранее считавшихся инкурабельными, а в случае метастатической меланомы или рефрактерных лимфом отмечены заметные улучшения. В данном обзоре мы попытаемся суммировать все, что известно о роли различных ингибиторов контрольных точек иммунитета в терапии рака молочной железы (РМЖ).
Немного истории
Сама концепция иммунотерапии в онкологии не нова. Еще в конце XIX в. хирург Уильям Коли обратил внимание на спонтанную регрессию онкологических заболеваний у пациентов, перенесших тяжелую инфекцию. Он первым заметил связь системной иммунной реакции с противоопухолевым иммунитетом и даже провел несколько экспериментов, направленных на провокацию воспалительного процесса в опухоли. Однако об этих опытах быстро забыли в связи с нарастающим интересом медицинского сообщества к радиотерапии. Таким образом, иммунотерапия была отложена в дальний ящик на очень долгое время. И лишь в последние годы появились выдающиеся результаты, связанные с созданием терапевтических ингибиторов контрольных иммунных точек (check-point ингбиторы). В эту группу входят прежде всего ингибиторы CTLA-4 и PD-1/PDL-1. Первым крупным успехом этих препаратов стала терапия метастатической меланомы. За последние 5 лет медиана выживаемости при этом заболевании выросла с нескольких месяцев и даже недель до нескольких лет. И если ранее общая годовая выживаемость таких пациентов не превышала 35%, сейчас она приблизилась к 95%.
Стали появляться данные об эффективности этих препаратов при таких новообразованиях, как немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, онкологические заболевания женской репродуктивной системы. Однако информации о применении check-point-ингибиторов в маммологии было и остается немного. В настоящее время есть шесть одобренных FDA препаратов группы иммунных ингибиторов: Кейтруда (пембролизумаб), Опдиво (ниволумаб), Тецентрик (атезолизумаб), Бавенсио (авелумаб), Имфинзи (дурвалумаб) и Ервой (ипилимумаб). Но ни один из них до сих пор не одобрен для терапии РМЖ.
Многие годы считалось, что РМЖ по сути своей не иммуногенен и места для иммунотерапии в его лечении нет. Однако в последние годы эта ситуация меняется. Так, в исследовании BIG-02-98 изучались стромальные и внутриопухолевые лимфоциты, инфильтрирующие опухоль (tumor-infiltrating lymphocytes, TILs) в зависимости от подтипа РМЖ. В процессе исследования выяснилось, что популяция TILs значительно больше у трижды-негативного рака молочной железы (ТН РМЖ), чем у эстроген-позитивных опухолей. Кроме того, ученые обнаружили лимфоцитарно-предоминантный тип опухоли, который можно определить как РМЖ с как минимум 50%-ной инфильтрацией лимфоцитами. Для ТН РМЖ подобная характеристика кореллирует с выживаемостью пациентов. Таким образом, пациенты с ТН РМЖ лимфоцитарно-предоминантного типа имеют лучший прогноз, что выражается в увеличении безрецидивной выживаемости.
Во множестве исследований ранних фаз фигурировали ингибитор PD-1 — Кейтруда (пембролизумаб) и ингибитор PDL-1 — Тецентрик (атезолизумаб). Более того, для метастатического ТН РМЖ было проведено исследование I фазы атезолизумаб в 1-й линии vs атезолизумаб у предлеченных пациентов. Выяснилось, что для пациентов, получавших атезолизумаб в 1-й линии, общая частота объективных ответов составила 26%; в группе, где атезолизумаб был использован в качестве терапии 2-й линии, — 4%; в группе 3-й линии — 8 %. Также в этом исследовании, которое имеет самый большой период наблюдения из всех работ по ингибиторам при РМЖ, выяснилось, что одно- и двухлетняя общая выживаемость для пациентов, получавших атезолизумаб в качестве 1-й линии терапии, составили 63 и 47%. Что касается пациентов, получивших атезолизумаб в качестве 2-й и более поздней линии терапии, то у них эти показатели снижены до 38 и 18% соответственно.
Многие годы считалось, что РМЖ по сути своей не иммуногенен и места для иммунотерапии в его лечении нет. Однако в последние годы эта ситуация меняется. Так, в исследовании BIG-02-98 изучались стромальные и внутриопухолевые лимфоциты, инфильтрирующие опухоль (tumor-infiltrating lymphocytes, TILs) в зависимости от подтипа РМЖ. В процессе исследования выяснилось, что популяция TILs значительно больше у трижды-негативного рака молочной железы (ТН РМЖ), чем у эстроген-позитивных опухолей. Кроме того, ученые обнаружили лимфоцитарно-предоминантный тип опухоли, который можно определить как РМЖ с как минимум 50%-ной инфильтрацией лимфоцитами. Для ТН РМЖ подобная характеристика кореллирует с выживаемостью пациентов. Таким образом, пациенты с ТН РМЖ лимфоцитарно-предоминантного типа имеют лучший прогноз, что выражается в увеличении безрецидивной выживаемости.
Эти результаты были представлены в 2015 г. на симпозиуме по РМЖ в Сан-Антонио. В исследование была включена 991 пациентка с ТН РМЖ из шести различных рандомизированных исследований по адъювантной терапии. Средний уровень TILs в опухоли составлял 20%. Но с увеличением этого количества на каждые 10% вероятность рецидива заболевания уменьшалась на 14%, а смертность — на 17%.
Ингибиторы контрольных точек иммунитета и ТН РМЖ: от исследований к новым стандартам
Первой попыткой применить ингибиторы контрольных точек иммунитета при ТН РМЖ стало исследование KEYNOTE-012, в котором пациентки с метастатическим ТН РМЖ получали пембролизумаб. Критерием включения было наличие рецепторов PDL-1 на опухоли. Уровень объективного ответа составил 18,5%. Однако в 2016 г. профессор Элизабет Миттендорф из центра MD Anderson на конференции по РМЖ в Майами рассказала, что уровень объективных ответов в этой работе существенно не отличался от уровня ответов в ранних исследованиях у пациентов с меланомой или раком легкого. Со временем была неоднократно доказана эффективность ингибиторов PD-1 и PDL-1. Однако во всех исследованиях прослеживалась четкая корреляция между уровнем ответа и количеством TILs и степенью экспрессии на них PDL-1.
Во множестве исследований ранних фаз фигурировали ингибитор PD-1 — Кейтруда (пембролизумаб) и ингибитор PDL-1 — Тецентрик (атезолизумаб). Более того, для метастатического ТН РМЖ было проведено исследование I фазы атезолизумаб в 1-й линии vs атезолизумаб у предлеченных пациентов. Выяснилось, что для пациентов, получавших атезолизумаб в 1-й линии, общая частота объективных ответов составила 26%; в группе, где атезолизумаб был использован в качестве терапии 2-й линии, — 4%; в группе 3-й линии — 8 %. Также в этом исследовании, которое имеет самый большой период наблюдения из всех работ по ингибиторам при РМЖ, выяснилось, что одно- и двухлетняя общая выживаемость для пациентов, получавших атезолизумаб в качестве 1-й линии терапии, составили 63 и 47%. Что касается пациентов, получивших атезолизумаб в качестве 2-й и более поздней линии терапии, то у них эти показатели снижены до 38 и 18% соответственно.
Во II фазе исследования KEYNOTE-086 пациенты с метастатическим трижды негативным РМЖ получали пембролизумаб 200 мг каждые три недели. Больных разделили на две группы: ранее нелеченные (группа 1) и прошедшие лечение (группа 2).
В группе 1 у 60% пациенток была отмечена экспрессия лигандов PDL-1, во 2-й группе — у 100%. При этом ответ на терапию у ранее нелеченных составил всего 4 %, а у леченных — 23%.
Что, возможно, свидетельствует о различии в механизмах воздействия разных ингибиторов (ведь в группе с атезолизумабом активность у нелеченных больных была выше).
CHECK-POINT-ингибиторы в комбинации: повод для оптимизма
Данные исследований check-point-ингибито-ров в монорежиме дали предпосылки для разработки комбинаций химиотерапии и иммунных препаратов, так как появились основания предполагать наличие потенциирования эффекта этих 2 групп. Многие ученые считают, что именно за подобными комбинациями будущее терапии трипл-негативного РМЖ. Вторая фаза исследований сочетания пембролизумаба и эрибулина (Халавен) показала интересные результаты для пациентов с метастатическим TNBC. Половина из включенных в исследование пациентов не получала предшествующей химиотерапии, и 43,6% участвовавших имели экспрессию PDL-1. В промежуточный анализ были включены 39 пациентов. Общий уровень объективных ответов на эту комбинацию препаратов составил 33,3% (95% CI, 19,5– 48,1%). В 2,6% случаев достигнута полная ремиссия, у 28,2 % — стабилизация, длившаяся 8 недель, а у 7,7%—более 24 недель. В исследовании III фазы KEYNOTE-355 в настоящее время исследуется эффективность и безопасность сочетания химиотерапии с пембролизумабом в первой линии лечения для пациентов с локально рецидивировавшим иноперабельным либо метастатическим трижды-негативным РМЖ. В исследование планируется включить 858 пациенток (NCT02819518).
Во II фазе исследования атезолизумаба с аброксаном среди пациентов с метастатическим трипл-негативным РМЖ частота объективных ответов составила 46% (n = 13; 95% CI, 19–75). Полный ответ зафиксирован в 8% случаев. К сожалению, кривые показателей безрецидивной и общей выживаемости пока еще незрелые и не могут быть представлены. Вдохновленные этими исследованиями, организаторы III фазы IMpassion130, рандомизировали около 900 пациенток с первичным метастатическим трипл-негативным РМЖ в 2 группы — атезолизумаб с аброксаном vs плацебо с амброксаном. В конце июня 2017 г. набор пациенток завершился (NCT02425891). Кроме проведенных выше исследований, в настоящее время идут активные испытания иммунных препаратов в предоперационной терапии РМЖ на ранних стадиях. Так- же есть основания предполагать, что эти препараты будут эффективны в борьбе с редкими формами РМЖ, такими как метапластический рак. В настоящее время сообщается об успехе терапии этого вида рака при сочетании ингибиторов PD-1 с ингибиторами CTLA-4. Таким образом, постепенно появляется ключ к лечению тех видов РМЖ, которые раньше имели самый неблагоприятный прогноз и плохо поддавались терапии. Мы продолжаем следить за международными исследованиями и с нетерпением ждем новых обнадеживающих результатов.
Подготовила Марина Тихонова
НАШИ ПАРТНЕРЫ
