Не откладывать на завтра. Пероральный винорелбин в 1-й и последующих линиях терапии мРМЖ

В ЛЮБОМ СЛУЧАЕ

«Практически ежегодно мы видим обновления международных рекомендаций по лечению рака молочной железы (РМЖ), — начала свой доклад, посвященный выбору средств при лечении РМЖ, д.м.н. Л. В. Болотина. — Неизменным остается лишь положение о том, что для лечения медленно прогрессирующего HR+ HER2- метастатического РМЖ цитостатиками, когда исчерпаны возможности гормонотерапии, целесообразно применять монотерапевтические режимы. Такие схемы лечения обеспечивают лучшее качество жизни больных благодаря сравнительно низкой токсичности.

Однако если терапевтического эффекта добиться не удается, врач и пациент сталкиваются с угрожающим жизни быстрым прогрессированием опухоли. Для быстропрогрессирующих вариантов РМЖ или при появлении симптомных висцеральных метастазов эксперты рекомендуют комбинированную терапию».

При медленно прогрессирующем HR+ HER2- мРМЖ для терапии 1-й линии препаратами выбора, согласно последней версии руководства ESO-ESMO ABC 3, традиционно остаются таксаны и антрациклины (в случае, если они не использовались в качестве адъювантной терапии). В качестве альтернативы в ABC 3 предлагаются капецитабин и винорелбин — в частности, для пациенток, которым важно избежать алопеции.

Если пациентка уже проходила лечение антрациклинами и таксанами, в том числе в адъювантном режиме, и полихимиотерапия ей не показана, монотерапию следует проводить капецитабином, винорелбином или эрибулином. Также могут применяться следующие препараты: гемцитабин, препараты платины, таксаны или липосомальный доксорубицин. Выбор следует делать, учитывая профиль токсичности средств, предшествующую терапию и предпочтения пациентки.

При HER2-положительном метастатическом РМЖ в качестве терапии 1-й линии достаточно хорошо изучена и рекомендуется к применению комбинация трастузумаба с винорелбином или таксанами. Если винорелбин или таксаны не использовались в 1-й линии, они могут выступать в качестве средств 2-й линии в сочетании с трастузумабом. Другие потенциально эффективные дуплеты для 2-й линии терапии HER2+ мРМЖ — трастузумаб с капецитабином, эрибулином, липосомальными антрациклинами, препаратами платины или гемцитабином, а также с циклофосфамидом и метотрексатом в метрономном режиме. Также при HER2+ мРМЖ рекомендована схема, включающая 3 препарата: пертузумаб, трастузумаб и винорелбин.

Варианты терапии, включающие винорелбин и рекомендованные при основных типах мРМЖ, приведены в рис. 1.

На что вправе рассчитывать врач-онкомаммолог, выбирая монотерапию винорелбином в 1-й линии HER2мРМЖ? В первую очередь, на контроль заболевания. Согласно исследованию G.G.Steger et al. (2014), в котором приняли участие 70 пациенток, время до прогрессирования при таком режиме лечения составляет 8,2 мес. Медиана ОВ может достигать 2 лет (Freyer, JCO, 2003).

Некоторые клинические ситуации не оставляют врачу возможности ограничиться назначением одного препарата. К ним относятся агрессивные варианты РМЖ, а также трижды негативный мРМЖ. Для таких пациенток возможно лечение комбинацией винорелбина с капецитабином. Фактор, воспринимаемый многими больными как важное преимущество в лечении, — наличие для препарата пероральной формы.

Исследование II фазы N. Tubiana-Mathieu et al. (2009) (n=54) показало, что применение винорелбина и капецитабина в пероральной форме обеспечивает ЧОО 51 %, медиану ВБП 8,4 мес и ОВ — 29,2 мес. Сравнительное исследование II фазы, проведенное M. Campone et al. в 2013 году, показало схожую эффективность навельбина (винорелбина в капсулах) с таксанами в лечении пациенток с метастатическим РМЖ, получавших ранее антрациклины. Результаты лечения навельбином совместно с капецитабином (1) сравнивались с таковыми в группе получавших доцетаксел и капецитабин (2). Частота контроля заболевания в первой и второй группах оказалась примерно равной: 70,5 и 70,8 % соответственно. Сопоставимые значения были получены при анализе медианы ВБП: 7,2 мес (1) и 8,9 мес (2) и медианы ОВ: 22,2 мес (1) и 24,2 мес (2).

Три схемы лечения сравнивали S. Cinieri et al. в исследовании 2017 года. По результатам работы также был сделан вывод о том, что терапия только пероральными препаратами может стать альтернативой комбинациям с таксанами в эффективности. Авторы изучали 3 режима: навельбин + пероральный капецитабин; паклитаксел + гемцитабин и доцетаксел + гемцитабин. Значения ЧКЗ, медианы ВБП и медианы ОВ для 3-х групп были следующими: 73,0 %, 7,6 мес и 30,2 мес в первой группе; 78,0 %, 9,0 мес 29,6 мес во второй группе и 80,0 %, 11,4 мес и 31,0 мес в третьей (N. Tubiana-Mathieu, 2009; M. Campone, 2013; S. Cinieri, 2017).

Таким образом, можно сделать вывод о том, что винорелбин при мРМЖ по эффективности почти не уступает таксанам. Среди важных преимуществ винорелбина — сохранение качества жизни, отсутствие кумулятивных токсических реакций и пероральная терапия. Как известно, пероральная терапия исключает посещение клиники в период длительного лечения, равно как и трудности, сопряженные с венозным доступом (M. Campone, 2013).

ЖИТЬ ДОЛГО ИЛИ СЧАСТЛИВО

«К сожалению, в нашей стране бытует мнение, что винорелбин в пероральной форме следует назначать по остаточному принципу — когда другие препараты не продемонстрировали должной эффективности, — выражает огорчение д.м.н. И. А. Королева, докладчик сателлитного симпозиума Пьер Фабр конференции RUSSCO. — В особенности молодые врачи склонны воспринимать его как “препарат на потом”. Хотелось бы внести ясность в эту ситуацию — это поможет дать пациенткам возможность выбора и избежать многих нежелательных эффектов парентеральной терапии».

В своем высказывании д-р Королева не была голословна. На вопрос «в какой линии вы готовы назначить винорелбин в пероральной форме у пациенток с метастатической формой РМЖ?», адресованный аудитории, большинство голосов (44 %) набрал ответ «в III и последующих». 24 % слушателей оказались готовы назначить навельбин в I и 32 % — во II линиях терапии.

Такие результаты спикер объясняет некоторого рода недоверием к препаратам с низкой токсичностью. «В сознании врачей всегда остается дилемма: назначить пациентке препарат, позволяющий добиться максимального увеличения ОВ и ВБП, или нацеленный на максимальный контроль симптомов заболевания, сохранение качества жизни и предотвращение серьезных осложнений».

ЛУЧШЕ РАНЬШЕ

Как известно, каждая последующая линия химиотерапии даже в случаях использования самых эффективных препаратов будет действовать заведомо слабее предыдущей. Вероятность ответа на 4-ю линии химиотерапии в среднем не превышает 10 %, сообщает И. А. Королева. А это значит, что, если мы назначаем винорелбин пациентке в 4-й линии терапии, с вероятностью 90 % мы назначаем его зря.

В 2005 г. были опубликованы результаты двух исследований III фазы (S.E. Jones et al. и D.J. Slamon et al.), подтверждающие эффективность применения таксанов при РМЖ на ранних стадиях заболевания как альтернативы антрациклинам. С этого момента назначение таксанов в адъювантном режиме стало массовым явлением (S.H. Giordano et al., JCO 2012). В связи с этим на момент прогрессирования опухоли 50 % пациенток оказываются предлеченными и таксанами, и антрациклинами.

Согласно исследованию II фазы P. Fumoleau (P. Fumoleau et al., JCO, 1993), медиана полного ответа на терапию винорелбином при распространенном РМЖ составляет 7,9 мес, а медиана ОВ — 18 мес. Помимо длительного ответа на лечение, исследование продемонстрировало значимую эффективность винорелбина при РМЖ с метастазами всех локализаций: ОО опухоли был равен 41 %, ОО при метастазах в коже — 70 %, в лимфоузлах — 67 %, ОО +стабилизация заболевания при метастазах в костях — 90 %. При висцеральных метастазах ОО был ниже: 23 % для очагов в печени и 33 % в легком.

Лечение препаратами 1-й линии рекомендовано проводить до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В реальной клинической практике, как правило, терапия антрациклинами и таксанами не длится дольше 8 циклов; лишь единицы получают 10–12 циклов. Применение антрациклинов ограничивает дозолимитирующая кардиотоксичность, доцетаксела — гематологическая токсичность, а паклитаксела — кардиотоксичность. Продолжительность пероральной терапии может быть выше. Но насколько целесообразно в действительности стремиться к пролонгированной 1-й линии лечения?

Ответ на этот вопрос приводят A. Gennari et al. в мета-анализе 11 исследований с суммарным числом испытуемых 2269 чел, опубликованном в Journal of Clinical Oncology в 2011 г. Ученые подтвердили: при более длительной химиотерапии 1-й линии достоверно выше оказываются ОВ (ОР 0,91 (0,84–0,99), Р=0,046) и ВБП (ОР 0,64 (0,55–0,99), Р<0,001).

По данным S.Schott et al., после применения винорелбина в обеих формах 89 % пациенток отдают предпочтение навельбину в капсулах. Согласно опроснику, снижение симптомов болезни отмечали 26 % пациенток, получавших винорелбин внутривенно, и 65 % пациенток, принимавших навельбин в капсулах (S.Schott et al., BMC Cancer, 2011).

Для обеспечения высокого качества жизни необходимо начинать терапию винорелбином в период, когда качество жизни достаточно высокое, поясняет И. А. Королева.

«Оставлять этот эффективный и удобный для пациенток препарат на применение в линиях после 2-й лично я считаю неоправданным. Более раннее начало и длительное применение навельбина позволяет пациенткам жить дольше, сохраняя при этом повседневную активность и возможность посвящать себя семье и работе», — резюмирует спикер.

ИСТОРИЯ БОЛЕЗНИ

На Большой конференции RUSSCO, проходившей 25–26 января 2018 г. в Москве, к.м.н. В. Е. Шикина (г. Балашиха) привела два примера использования винорелбина из своей клинической практики.

СЛУЧАЙ No1

У пациентки в возрасте 68 лет в октябре 2010 года диагностирован рак правой молочной железы. По данным гистологического исследования, опухоль представляла собой инвазивный протоковый рак GII; ER 70 %++, PR 30 %++, HER2-, Ki67-40 %, без отдаленных метастазов. В числе сопутствующих заболеваний пациентка страдала гипертонической болезнью и ХОБЛ. На первом этапе женщина прошла 6 курсов неоадъювантой химиотерапии (3 курса по схеме EC (эпирубицин+циклофосфамид) и 3 курса доцетаксела, после чего ей была выполнена радикальная резекция правой молочной железы. Гистологический препарат представлял собой инвазивную протоковую карциному GIII размером 1,8 см с метастазами в 3 из 16 аксиллярных лимфоузлов.

После операции пациентке была назначена дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) на оставшуюся часть молочной железы и регионарные участки лимфооттока. Т.к. было известно, что опухоль гормонопозитивная, а пациентка находилась в менопаузе, ей рекомендовалось в адъювантном режиме принимать ингибиторы ароматазы (анастрозол 1 мг/сут). Через 1 год пациентка самостоятельно прекратила прием анастрозола изза выраженной артралгии.

Спустя год после отмены ингибитора ароматазы заболевание рецидивировало: в январе 2014 года были обнаружены метастазы в кости с болевым синдромом. С целью максимально использовать возможности гормонотерапии в случае гормонопозитивной опухоли пациентка стала получать фулвестрант в/м в стандартной дозировке с нагрузочной дозой через 2 недели в сочетании с остеомодифицирующим агентом деносумабом. Для снижения болевого синдрома ей был проведен курс ДЛТ на область левого тазобедренного сустава.

Через 9 месяцев от начала курса фулвестранта было зафиксировано прогрессирование заболевания. С октября 2015 года женщина получала 2-ю линию лечения, включавшую эксеместан и эверолимус, также в сочетании с деносумабом. В течение 12 месяцев терапии появились новые очаги в костях, болевой синдром усилился.

На этом этапе специалисты приняли решение о начале химиотерапии. В качестве препарата 1-й линии был выбран навельбин в капсулах в режиме 60 мг/м2 еженедельно. При хорошей переносимости 1-го курса рекомендуется увеличивать

дозу навельбина до 80 мг/м2, что и было сделано в данном случае. Параллельно пациентка продолжала получать деносумаб. Результатом 3 курсов терапии навельбином стал частичный ответ; интенсивность болей значительно снизилась. Терапию пациентка переносила удовлетворительно, благодаря чему лечение могло быть продолжено.

По словам В. Е. Шикиной, «после использования возможностей гормонотерапии пациентке был предложен вариант химиотерапии, который идеально соответствовал ее предпочтениям. Терапия оказалась эффективной, хорошо переносимой и с управляемыми побочными эффектами. Важным плюсом было отсутствие неудобств, связанных с внутривенным путем введения препарата. Как следствие, качество жизни пациентки улучшилось».

СЛУЧАЙ No2

Пациентке 1960 года рождения диагноз РМЖ II B стадии (T2N1M0) был поставлен в 2007 году. В этом же году пациентка перенесла радикальную мастэктомию, 6 курсов антрациклин-содержащей химиотерапии и ДЛТ. Был поставлен морфологический диагноз — инфильтрирующий протоковый рак GII; ER+, HER2-. На момент начала терапии пациентка находилась в перименопаузе, в связи с чем получала сначала тамоксифен, а затем ингибиторы ароматазы. Гормонотерапия в адъювантном режиме проводилась в течение 5 лет.

Прогрессирование заболевания было зафиксировано спустя 8 лет в виде появления метастазов в костях и плевре. По данным КТ в 2015 году были обнаружены вторичные изменения в передней грудной стенке слева с инвазией в субплевральные отделы верхней доли левого легкого, переднее средостение, с деструкцией грудины и II–III ребер слева. Размеры образования на 2015 г. были достаточно велики: 130х55х125 мм.

В качестве 1-й линии терапии пациентке были назначены 6 курсов химиотерапии паклитакселом с бисфосфонатами в стандартном режиме, что позволило добиться стабилизации заболевания. С февраля 2016 г. больная получала ингибиторы ароматазы и бисфосфонаты. На фоне лечения отмечалась положительная динамика в виде уменьшения размеров опухолевого образования в области грудины и снижения интенсивности болевого синдрома. Согласно данным КТ за сентябрь 2016 г., образование в области грудины уменьшилось до 36х65х70 мм. Ранее образование распространялось на переднее средостение на 29 мм; по новым данным — на 18 мм. Спустя 3 месяца (данные за декабрь 2016 г.) мягкотканное образование в области грудины снова увеличилось в размерах (43х83х101 мм с распространением в переднее средостение на 21 мм). Имела место деструкция рукоятки и тела грудины с патологическим переломом и деструкция переднего отрезка II ребра. В связи с прогрессированием заболевания пациентке была назначена 2-я линия терапии — фулвестрант в стандартном режиме в сочетании с бисфосфонатами.

По прошествии 4 месяцев на фоне инъекций фулвестранта заболевание продолжает прогрессировать: по данным КТ за апрель 2017 г., размеры очага составили 88х66х101 мм с распространением в переднее средостение на 26 мм. Деструкция ребер и грудины сохраняется; в жировой клетчатке на уровне VIII ребра визуализируются узловые образования до 9,5х13 мм и 5,5х7 мм. Прогрессирование сопровождается усугублением болевого синдрома. Принято решение начать химиотерапию по схеме VC с мая 2017 г.: капсулы навельбина и капецитабин в стандартном режиме в сочетании с бисфосфонатами. Пациентка прошла 6 курсов лечения, в результате чего размеры образования уменьшились почти вдвое (данные КТ на октябрь 2017: размеры 50х90х68 мм, распространение до 16 мм). Мягкотканные компоненты в жировой ткани уменьшились до 4х5 мм и 5х7 мм. Снизилась интенсивность болевого синдрома; в теле и рукоятке грудины объем повреждения остался прежним, но отмечалось усиление склеротического компонента.

«В данном случае навельбин использовался во 2-й линии химиотерапии, — комментирует историю болезни В. Е. Шикина, — и нам удалось добиться положительной динамики в рамках стабилизации. Переносимость лечения можно охарактеризовать как удовлетворительную. У пациентки не было отмечено никаких осложнений лечения; качество жизни заметно улучшилось».