Первично-множественные опухоли — до конца не решенный вопрос. Что мешает достичь прогресса в этой области?

В последнее десятилетие число диагностированных первично-множественных злокачественных опухолей (ПМЗО) выросло более чем вдвое — с 24, 8 тыс. до 58,2 тыс., что составляет около 10 % впервые выявленных случаев онкологических заболеваний. Об этой проблеме рассказывает доктор медицинских наук Константин Сергеевич Титов, ведущий научный сотрудник ГБУЗ «ММНКЦ им. С.П. Боткина», профессор кафедры онкологии и рентгенорадиологии им. академика В.П. Харченко Медицинского института РУДН, президент Национального альянса специалистов по опухолям наружных локализаций.

— Что мы называем ПМЗО?

— На протяжении последних ста лет предпринималось множество попыток сформулировать критерии первичной множественности при злокачественных новообразованиях (ЗНО). Наибольшую популярность получили критерии, предложенные С. Уорреном и О. Гейтсом (S. Warren и O. Gates) в далеком 1932 году. Они считали, что, во‑первых, злокачественный потенциал каждого ЗНО среди различных ПМЗО необходимо подтвердить патогистологически. А во‑вторых, что подобные опухоли должны располагаться независимо друг от друга в различных органах и системах или в пределах одного органа, но в разных морфологических вариантах. И что, в‑третьих, должна быть исключена метастатическая связь между ними, то есть метастазы из выявленного или невыявленного первичного очага.

Сегодня установлены еще более конкретные критерии синхронности и метахронности ЗНО. Так, по мнению академиков РАН В.И. Чиссова и М.И. Давыдова, сформулированному ими в 2008 году в Национальном руководстве по онкологии, синхронными называют ПМЗО, выявленные с интервалом менее, а метахронными — более 6 месяцев. Последние преобладают в структуре ПМЗО как в России, так и в мире. Например, в 2021 году в нашей стране они составили 74 % выявленных случаев, а синхронные — 26 %.

— В последние годы интерес к ПМЗО стремительно растет. С чем это связано?

— Думаю, что причина в быстром и не совсем понятном, а потому тревожащем нас увеличении доли пациентов с ПМЗО относительно общего числа впервые выявленных случаев ЗНО. Так, в 2021 году в РФ было зарегистрировано 580 415 случаев впервые выявленных ЗНО, из них 58 217 — это ПМЗО, что соответствует 10 %. Причем за тот же период в 2011 году было диагностировано 522 410 новых случаев, среди которых ПМЗО составили только 4,7 %. Двукратный рост всего за 10 лет!

Тенденция неуклонного роста числа случаев ПМЗО является эволюционной. Так, на рубеже XVIII века в зарубежной и отечественной литературе сообщалось только о единичных случаях ПМЗО. Впервые метахронный рак обеих молочных желез и матки описал в 1793 году британский врач Джей Пирс (J. Pearse). В отечественной литературе о первом выявленном первично-множественном раке пищевода сообщил доктор А.А. Серебряков в 1849 году. В XX веке число случаев ПМЗО неуклонно увеличивалось. Данная тенденция продолжилась и в нынешнем столетии.

Этому способствует множество факторов, прежде всего хорошая диагностика и совершенствование методов противоопухолевого лечения. В рутинной онкологической практике повышается доступность таких методов диагностики, как компьютерная, магнитно-резонансная и позитронно-эмиссионная томография, а также других радиоизотопных исследований, совершенствуется и эндоскопическая диагностика. Благодаря прогрессу данных диагностических методов удается распознать опухоль маленького размера без метастазов, то есть на ранних стадиях, что значительно увеличивает шансы пациента на полное излечение и благоприятный прогноз. Повышение качества оказания медицинской помощи, развитие мини-инвазивной и органосохраняющей онкохирургии, современных радио- и лекарственной терапии сделали возможным излечение пациентов и при III–IV стадиях болезни, а также способствовали увеличению выживаемости и росту ожидаемой продолжительности жизни (ОПЖ) таких больных, а следовательно, дожитию до возникновения второй злокачественной опухоли — повышению риска ПМЗО.

— Какую роль в развитии ПМЗО играют факторы окружающей среды и образ жизни пациента?

— Доказано влияние курения как значительного фактора риска (ФР) в развитии ЗНО многих локализаций. Среди них рак губы, полости рта, гортани, трахеи и легкого, а также мочевого пузыря, почки, пищевода, поджелудочной железы и др. В 2019 году академик Д.Г. Заридзе и доктор медицинских наук А.Ф. Мукерия проанализировали результаты 26 исследований, в которых определялись ФР возникновения второго ЗНО. Курение приводило к возникновению рака легкого как второго ЗНО в 6–24 раза чаще, чем у пациентов без этой вредной привычки. Похожие показатели были получены и для ЗНО других локализаций. 

Значительный канцерогенный эффект оказывает злоупотребление алкоголем. Главные мишени — органы головы и шеи, верхний отдел желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печень. Логично предположить влияние этих факторов и на развитие первично-множественных опухолей.

Сильным и независимым ФР также является ожирение, ответственное примерно за 17–20 % случаев разных онкологических заболеваний. При ожирении происходит стимуляция тканей инсулином, а также мужскими и женскими половыми гормонами. Избыточная жировая ткань синтезирует медиаторы воспаления и цитокины, которые приводят к хронической воспалительной реакции в организме, что способствует избыточной пролиферации клеток и их мутациям. А высокий уровень глюкозы при сахарном диабете (СД) 2‑го типа на фоне ожирения служит хорошим источником энергии для злокачественных клеток в начале их развития и далее в процессе опухолевой прогрессии (роста и метастазирования).

Определенную роль в развитии ПМЗО играет инфицирование онкогенными штаммами вируса папилломы человека (ВПЧ). В ходе анализа данных Национального института онкологии США (National Cancer Institute, NCI) Э.А. Боуэ (E.А. Воауе) и соавт. изучили случаи злокачественных эпителиальных опухолей головы и шеи за 2000–2014 гг. Пациентов разделили на группы ЗНО, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией и не связанных с ней. Выяснилось, что вероятность развития ПМЗО у больных с обычными новообразованиями составляет 14 %, а с ВПЧ-ассоциированными — 9 %, что реже, но тоже достаточно много. Кроме того, оказалось, что чаще всего вторые ЗНО встречаются у пациентов с первичной опухолью гортаноглотки, тогда как при ее локализации в ротоглотке риск развития второго ЗНО значительно ниже. Наиболее часто вторые опухоли развиваются в органах головы и шеи (50–89 % случаев), легком (11–34 %), пищеводе (8 %), а прочие локализации встречаются в 4 % случаев. Метахронные процессы наблюдаются значительно чаще, чем синхронные, обладают менее агрессивным клиническим течением и лучшим прогнозом.

— В последние десятилетия выявлен ряд герминальных мутаций в отдельных генах, вызывающих повышенный риск развития наследственных ЗНО. Как эти генетические нарушения связаны со вторыми опухолями?

— Особенно часто герминальные мутации, передающиеся по наследству, встречаются в генах BRCA 1 и 2, выделенных в 1994 и 1995 годах соответственно и в норме отвечающих за репарацию двунитевых разрывов поврежденной по разным причинам ДНК. Накопление ошибок репарации влечет за собой нарушение клеточного цикла, процессов пролиферации клеток и апоптоза. Это ведет к генетической нестабильности — решающему событию в опухолевой трансформации клеток. Мутации в этих генах приводят к высокому риску развития ЗНО, а их выявление имеет значение не только для прогнозирования течения онкологического заболевания, но и для изменения тактики лечения.

Частоте встречаемости рака, ассоциированного с BRCA 1 и 2, было посвящено исследование А.М. Строгановой, Н.И. Поспеховой с соавт. на базе НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина (2022). Были проанализированы результаты молекулярно-генетического тестирования методом ПЦР периферической крови 5043 пациентов. Из них 80,3 % женщин (4050) страдали раком молочной железы (РМЖ), 19,7 % оставшихся участниц и участников — раком яичников (РЯ), поджелудочной (РПДЖ) и предстательной желез (РПЖ), часть из которых были ПМЗО. Суммарная же частота выявляемости мутаций BRCA 1 и 2 у 5043 онкологических больных составила 8 %. У женщин с РМЖ данный показатель равнялся 6,7 %, при двустороннем РМЖ — 13,5 %. У пациенток с РЯ мутации встречались в 17 % случаев, при РПДЖ — в 3,1 %. Ни одного эпизода мутаций не было выявлено в группе мужчин с РПЖ. И вот важная цифра: в группе ПМЗО частота герминальных мутаций составила 13,1 %. Это не критический, но достаточно высокий показатель заметной роли наследственных мутаций генов в возникновении вторых ЗНО.

Существует связь между ПМЗО и наследственными синдромами, в частности синдромом Линча, играющим важную роль в развитии колоректального рака (КРР). И не только его одного! Данный синдром также может быть причиной рака яичников, эндометрия, желудка и других органов. У пациентов с синдромом Линча выявляются мутации в генах системы репарации ДНК: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, PMS1, — что ведет к микросателлитной нестабильности и накоплению генетических ошибок. Вероятность развития КРР при синдроме Линча достигает 75 %, причем в течение жизни может образоваться более одной злокачественной опухоли, в том числе синхронно. Частота встречаемости данного наследственного синдрома среди всех пациентов с КРР — 3 %, а при раке эндометрия — 1,8 %.

В целом же при синдроме Линча синхронные или метахронные опухоли отмечаются примерно в 30 % случаев: новообразования толстой кишки сочетаются со ЗНО яичников, матки, мочевого пузыря, почки, мочеточника, желудка, желчных путей и тонкого кишечника. То есть связь между синдромом Линча и вторыми опухолями значительно более выраженная, чем между ними и ЗНО, ассоциированным с ВПЧ или мутациями BRCA 1, 2.

Нередко ПМЗО возникают и при двух других очень редких наследственных синдромах: синдроме Ли — Фраумени и болезни Гиппеля — Линдау. Первый ассоциирован с риском развития сарком, лейкозов, глиом, РМЖ, рака ЖКТ и других органов. Вторая (болезнь Гиппеля — Линдау) может стать причиной синхронного или метахронного развития таких опухолей, как гемангиобластомы сетчатки и ЦНС, рак почки, поджелудочной железы и нейроэндокринные опухоли.

— Насколько распространены ПМЗО за рубежом?

— Мы проанализировали их статистику по данным литературы. Частота встречаемости таких опухолей в мире колеблется от 2 до 18 %. Низкие показатели демонстрируют наши китайские коллеги. Наименьшая цифра (1,09 %) приводится в исследовании C. Zhai, Y. Cai с соавт. (2018), где из 15 321 пациента, пролеченного с марта 2006 г. по июнь 2016 г., первично-множественные опухоли имели только 167 человек. Интересно, что в данной работе метахронные ЗНО составили 42 %, а синхронные — 59 %, что расходится с общемировыми данными. На наш взгляд, это могло быть связано с неудовлетворительным наблюдением после лечения первой опухоли.

Наибольшую часть составляют пациенты с двумя локализациями. Случаи тройной локализации описывались в разных работах с частотой от 0,75 до 16 %. Крайне редко (не более 0,1 % случаев) сообщалось о пациентах с комбинациями четырех опухолей. Однако в одном из исследований доля таких больных составила 4 %. Частота метахронных опухолей варьировала от 71 % до 88 %, синхронных — от 12 до 29 %.

Международная классификация ЗНО выделяет 23 основные локализации опухолей без учета их гистологической структуры. Учитывая этот факт, можно сделать вывод о многообразии сочетаний ПМЗО между собой, что крайне затрудняет статистический анализ. Поэтому многие авторы берут за основу наиболее распространенные ЗНО и анализируют их сочетания в составе ПМЗО. При этом рак легкого (РЛ), РМЖ, колоректальный рак (КРР), РПЖ и РМЖ наиболее часто сочетаются с опухолью второй железы (при РМЖ), КРР, раком яичников (РЯ), легкого, щитовидной железы (РЩЖ) и тела матки.

В одном из сообщений возникновение рака второй молочной железы было на уровне 41 %. РЛ наиболее часто сочетается с такими опухолями, как РМЖ, КРР и рак мочеполовой системы. Интересные данные получены исследователями из Китая, проводившими анализ 1902 историй болезни пациентов с ПМЗО. Если в результатах анализа не учитывать ЗНО, специфические по гендерному признаку, то самыми частыми сочетаниями оказались следующие: рак толстой кишки и легких — 26 (1,36 %) случаев, рак прямой кишки и легких — 20 (1,05 %), рак желудка и легких — 17 (0,89 %), рак мочевого пузыря и легких — 17 (0,89 %) случаев. Как видно, РЛ присутствовал в каждом варианте, причем сочетался со ЗНО желудочно-кишечного тракта или мочеполовой системы. РПЖ наиболее часто ассоциировался с КРР, раком мочевого пузыря (РМП), а КРР в качестве первой опухоли — со второй опухолью в виде другого КРР, раком предстательной железы и желудка.

— Лечение ПМЗО — всегда очень сложное дело?

— Я бы не сказал, что всегда. Обычно лечение метахронных ПМЗО не вызывает дискуссий при условии, что при выявлении второго новообразования лечение первого уже окончено. Тогда последовательно лечится вторая или даже третья последующая опухоль согласно действующим клиническим рекомендациям (КР). При этом, конечно, необходимо учитывать ранее проведенный объем противоопухолевого лечения. Например, оценить суммарную дозу лучевой терапии (ЛТ) в ситуациях, когда вторая опухоль локализуется в той же анатомической области, что и первая, то есть рассчитать радиационный резерв тканей. При выборе схемы лекарственной терапии необходимо учитывать ранее применявшиеся препараты, время после окончания предыдущей системной терапии, предвидеть возможную кумулятивную токсичность лекарств.

Отдельную проблему представляют вторые ЗНО, выявленные, когда лечение по поводу первой опухоли еще не закончено или когда пациент находится на паллиативной терапии в связи с первым диссеминированным опухолевым процессом. В таких случаях будут применяться другие подходы и принципы лечения. При одновременном выявлении двух или более опухолей ситуация также вызывает трудности в терапии, и порой серьезные. Несмотря на все достижения последних десятилетий, проблема выбора лечения синхронных ЗНО остается нерешенной. До сих пор нет четких КР для этой категории пациентов. Не представлено крупных рандомизированных исследований, доказывающих преимущество определенных методов терапии. Каждый отдельный случай требует мультидисциплинарного подхода и мозгового штурма с проработкой индивидуальной тактики лечения, включая все доступные методы.

Команда врачей должна ответить на два вопроса: какое из отдельно взятых ЗНО определяет прогноз пациента и какое из них требует первостепенного лечения? Как известно, прогноз заболевания и эффективность терапии зависят от многих факторов: стадии опухолевого процесса, патоморфологического варианта ЗНО, а также степени его дифференцировки и биологических особенностей, наличия и тяжести сопутствующих заболеваний (коморбидности). При синхронных опухолях зачастую трудно дать однозначный ответ относительно оптимальной тактики терапии.

Необходимо также определить, возможно ли радикальное лечение или оно будет носить паллиативный характер. Нужно решить, допустимо ли одновременное лечение обеих опухолей или следует предпочесть последовательный подход. К примеру, одновременным лечением может стать симультанная операция либо химио- или иммунотерапия, воздействующая сразу на оба ЗНО. При этом важно добиться минимальной токсичности и максимально снизить возможные риски осложнений выбранного лечения.

В ситуациях, когда не существует терапевтического режима, позволяющего контролировать обе опухоли, должно быть вынесено решение о его последовательном назначении. Как правило, начинают с терапии новообразования, находящегося на более запущенной стадии и биологически более агрессивного.

При локализованных синхронных опухолях (I–II стадия) основная роль будет отводиться радикальным хирургическим (как правило, мини-инвазивным и органосохраняющим) или, при невозможности выполнения оперативного вмешательства, лучевым функционально щадящим методам лечения. При местно-распространенных стадиях ЗНО применяется преимущественно комбинированное и комплексное лечение, при диссеминированном процессе — лекарственное в самостоятельном варианте или в комбинации с циторедуктивной хирургией и (или) лучевой терапией (ЛТ).

C. Zhai, Y. Cai с соавт. (2018) оценивали истории болезни 167 пациентов со следующим распределением стадий заболевания:

• Первое ЗНО: рак in situ — 0,6 %, I стадия — 22,7 %, II — 32,52 %, III — 29,45 %, IV — 14,72 %.

• Второе ЗНО: рак in situ — 0,63 %, I стадия — 32,5 %, II — 21,25 %, III — 25 %, IV — 20,62 %.

Авторы сообщают, что как минимум одна радикальная и условно-радикальная операция была проведена у 114 (68,26 %) пациентов. У ста из них была достигнута R0‑резекция. Симультанную операцию выполнили 27 пациентам с синхронными опухолями (16,16 %). Только хирургический метод использовали у 55 больных при лечении первой и у 49 — второй опухоли.

Хирургия вместе с лекарственным лечением использовалась у 47 пациентов при первой опухоли и у 30 — при второй. Химиотерапия (ХТ) вместе с ЛТ применялась у 49 и 71 пациента соответственно. Таргетная терапия как единственный метод — у четырех и девяти больных. Симптоматическое лечение было назначено только четырем пациентам с первой опухолью и семи — со второй. Двух- и пятилетняя выживаемость составила 54,3 и 31,4 % соответственно.

В другой работе китайских авторов представлены результаты ретроспективного исследования 27 пациентов с ПМЗО, одним из которых был рак почки. Синхронный рак диагностирован у 10 пациентов, метахронный — у 17. По поводу рака почки прооперированы 25 пациентов, двое оставшихся получали симптоматическое лечение. Вторым ЗНО в десяти случаях оказались опухоли мочевыделительной и в девяти — пищеварительной системы, в шести — легкого, а также в двух случаях — РМЖ. Всех пациенты со ЗНО мочевыделительной системы были прооперированы. Хирургическое лечение также получили восемь из девяти больных с опухолями ЖКТ, а одному была назначена ХТ.

Методы лечения РЛ в данном исследовании распределились следующим образом: в двух случаях лечение было только хирургическим, в одном — только лекарственным и еще в двух — медикаментозное плюс криоабляция. Все опухоли молочной железы подверглись хирургическому лечению. Наблюдение за пациентами проводилось в течение 237 месяцев. За этот период умерли 13 из них, а выжили 14.

— Выполнялись ли подобные исследования в России?

— В МРНЦ им. А.Ф. Цыба (Обнинск) — филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России — были ретроспективно проанализированы истории болезней 1003 пациентов с первичным раком желудка (РЖ). Первично-множественный рак был зарегистрирован в 65 случаях (у 23 пациентов — синхронный, в 42 — метахронный). Рак желудка сочетался со ЗНО толстой кишки (14 случаев), мочеполовой системы (11), головы и шеи (7), кожи, легкого, женских половых органов (по 6 случаев).

Радикальное хирургическое вмешательство в связи с РЖ выполнено 94 % пациентов, паллиативное — 6 %. Симультанная операция при синхронных опухолях производилась пяти больным, комбинированное лечение применялось реже. По поводу второго образования в 38 % случаев использовался хирургический метод, 27 % — комбинированное лечение (сочетание хирургического вмешательства с ЛТ или ХТ), в 22 % — только ЛТ, в 10 % — сочетание ХТ и ЛТ, в 3 % — только ХТ в самостоятельном варианте. Трехлетняя выживаемость пациентов составила 60 %, а пятилетняя — 54 % . Опухоли мочеполовой системы оказались в фокусе внимания другой российской научной работы. Были проанализированы 253 истории болезни пациентов с первично-множественными опухолями и ЗНО мочеполовой системы. Наиболее часто эти ЗНО сочетались с опухолями ЖКТ (58 случаев), а также головы/шеи и кожи (тоже 58 случаев). Второе место (57 случаев) также заняли опухоли мочеполовой системы в сочетании со ЗНО другой локализации. В 37 и 35 случаях имелись сочетания с опухолями женской половой системы и органов грудной клетки соответственно. Синхронные опухоли были у 89 (35,2 %) пациентов, метахронные — у 159 (62,8 %), синхронно-метахронные либо метахронно-синхронные опухоли (а это, конечно, наиболее сложные случаи) наблюдались у 5 (2 %) больных. Хирургическое лечение применялось у 35,6 %, комбинированное — у 29,2 %, комплексное — у 6,1 % пациентов. У 10,5 % больных в качестве основного метода использовалась ЛТ. Симптоматическое лечение получили 7,5 % пациентов. Пятилетняя выживаемость в этой группе составила 32 %.

— Вы привели интересные данные о современных методах борьбы с ПМЗО, но, думаю, вы и сами ощущаете дефицит информации о выборе тактики лечения.

— Таких данных не хватает. Это связано с невысокой встречаемостью ПМЗО, многообразием сочетаний первичных локализаций и морфобиологических подтипов, что затрудняет формирование групп в рандомизированных исследованиях, достаточных по числу пациентов для создания КР по лечению ПМЗО.

                                                                                                                                                                                        Александр Рылов, к.м.н.