РПЖ: переосмысливая Глисона
04.09.2017
Изменения в классификации опухолей предстательной железы (ПЖ), принятые Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2016 г., сделали градирование рака предстательной железы (РПЖ) проще и надежнее. Такое заключение делают эксперты-патологи, урологи и сами пациенты, услышавшие о своем диагнозе по-новому. О том, как «зазвучал» РПЖ, какие находки удивили экспертов и на что урологам стоит обращать особое внимание, — в интервью с лидером изучения онкопатологии мочеполовой системы.
Нина Андреевна Горбань
Врач-патологоанатом патологоанатомического отделения ФГКУ ГВКГ им. Н.Н. Бурденко Минобороны России, доцент кафедры патологической анатомии ИПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
«Для пациентов системы Глисона — существенный источник путаницы (significant source of confusion), и большинство предпочитают новую классификацию РПЖ», — отметила Stacy Loeb. Эта работа — первая объективная оценка отношения пациента к диагнозу, представленному в баллах Глисона. Прежде эксперты говорили то же самое, но ссылались на собственные впечатления.
Глисон по Кафке
Со времен Broder выполнено несколько попыток градировать аденокарциному ПЖ на основе морфологических признаков, и система Глисона общепризнана и наиболее удачна, к тому же она динамично развивается. С 2004 г. ВОЗ рекомендует использование системы Глисона в рутинной практике. Но развитие системы всегда происходило в тесной связи с прогрессом научных взглядов и клинической практики. Система Глисона появилась в 1966 г., в эру «еще до выделения ПСА». И уже через 8 лет претерпела серьезные изменения в связи с открытием этого антигена. Так как тогда 86% опухолей выявляли на распространенных стадиях, на исследование брали всего 2 столбика ткани (этого было достаточно!); кроме того, еще не было иммуногистохимии. Шаг за шагом в систему вносились все новые правки. Среди последних существенных можно назвать предложенные в 2005 г., когда согласительная конференция Международной ассоциации уропатологии (The International Society of Urological Pathology, ISUP) приняла положения о роли градации 1 и 2 по Глисону (и соответственно о сумме Глисона менее 6) в формировании диагноза. Тогда же поднимались вопросы о роли первичной и вторичной градации, а кроме того, градирования вариантов ацинарной аденокарциномы (Epstein J.I. et al. — Am. J. Surg. Pathol., 2005). В 2010 г. внесено несколько существенных дополнений, касающихся криброзных структур, которые независимо от их размера предложено относить к градации 4. В 2014 г. достигли договоренности по другим спорным вопросам градирования РПЖ по системе Глисона, а кроме того, Международной ассоциацией уропатологии была предложена, а в 2016 г. ВОЗ принята новая система градирования РПЖ, основанная на системе Глисона. Теперь РПЖ может быть отнесен к одной из 5 групп. — На самом деле новая система — это переосмысленная система Глисона, — говорит Нина Андреевна Горбань. — И тут невольно вспоминается Франц Кафка: «При ближайшем рассмотрении мне вообще становится ясно, что те перемены, которые как будто наступают с ходом времени, по сути никакие не перемены: меняется только мой взгляд на вещи».Если хорошо сформированных желез менее 5%, то они не учитываются в определении группы, так же как и при определении суммы Глисона. Плохо сформированные/слившиеся/криброзные структуры учитываются независимо от их количества.
Действительно, поменялся взгляд: объединили все опухоли с суммой Глисона 6 и менее, а вот опухоли с суммой Глисона 7 разделили на 2 категории на основании преобладания градации 3 или 4.
Опухоли, отнесенные по новой системе к 1-й или 2-й группе, имеют превосходный и хороший прогноз; они редко метастазируют, а пациенты могут быть кандидатами для активного наблюдения.
РПЖ, отнесенный к 3–5-й группам, требует более пристального внимания и серьезного лечения.
Сами же принципы градирования остались прежние, то есть основанными на морфологическом строении опухоли. По прежнему система Глисона определяет 5 градаций с уменьшающейся дифференцировкой, а сумма Глисона составляется из градаций 2 преобладающих компонентов.
Градация 3 представляет собой дискретные железы вариабельных форм и размеров с инфильтрацией между или внутри неопухолевых простатических ацинусов.
Градация 4. Слившиеся мелкоацинарные железы, нечетко отграниченные железы с плохо сформированным просветом. Кроме того, все криброзные железы без комедонекрозов, гломерулоидные структуры.
— Во-первых, новизна в том, что по сравнению с вариантом ISUP 2005 г. имеются более точные критерии принадлежности к той или иной градации по системе Глисона (см. рисунок 1 и таблицу 1), — говорит
F. Albaga. — Во-вторых, эта система валидирована в нескольких исследованиях, результаты которых опубликованы в 2016 г. И в-третьих, показано еще одно важное дополнение ценности системы: генетические изменения, выявляемые при РПЖ, соотносятся с новой системой стадирования.
Кроме того, теперь классификация ВОЗ пополнилась 2 новыми вариантами ацинарной аденокарциномы ПЖ, и интрадуктальная карцинома наконец получила официальный статус. Более 40 лет велись дискуссии относительно права на существования этой категории.
Кроме того, теперь классификация ВОЗ пополнилась 2 новыми вариантами ацинарной аденокарциномы ПЖ, и интрадуктальная карцинома наконец получила официальный статус. Более 40 лет велись дискуссии относительно права на существования этой категории.
— Интрадуктальная карцинома — распространение простатической аденокарциномы внутри протоков и ацинусов — ассоциирована с неблагоприятным прогнозом, — поясняет Нина Андреевна Горбань. — В текущей работе возникают ситуации, когда крайне сложно разграничить интрадуктальную карциному простатическую интраэпителиальную неоплазию (ПИН) высокой степени или интрадуктальную карциному и протоковый рак, хотя в классификации ВОЗ 2016 г. даны четкие критерии для диагностики интрадуктальной карциномы. Внутрипротоковой карциноме не присваивается балл по шкале Глисона.
В новой классификации ВОЗ описаны варианты ацинарной аденокарциномы, которые трудно диагностировать из-за сходства с доброкачественными опухолями.
На заметку урологу Для адекватной патологической оценки каждый столбик должен быть сразу же помещен в отдельный контейнер с 10%-ным нейтральным забуференным формалином. Адекватный столбик должен быть длиной 1,5–2 см. Точная маркировка локализации даст более полное представление о заболевании.К ним относятся атрофическая, псевдогиперпластическая (pseudohyperplastic), микроцистная аденокарциномы и аденокарцинома пенистых клеток (foamy gland). Варианты ацинарной аденокарциномы с плохим прогнозом по сравнению с обычной ацинозной аденокарциномой — это перстевидноклетная (signet ring–like), саркоматоидная и плеоморфная аденокарцинома гигантских клеток.
Из перечисленных вариантов микроцистная и плеоморфная аденокарциномы гигантских клеток впервые появились в классификации в этом году.
— Микрокистозная (микроцистная) карцинома — это вариант ацинарной аденокарциномы, который не имеет прогностического значения, — поясняет Нина Андреевна Горбань. — Но важно знать о ней, так как этот вариант карциномы может симулировать кистозную атрофию. Плеоморфный гигантоклеточный вариант — исключительно редкий вариант аденокарциномы. Он характеризуется наличием гигантских, причудливых, анапластических опухолевых клеток с плеоморфными ядрами и отсутствием веретеноклеточного компонента. Может напоминать плеоморфный уротелиальный рак. В настоящее время известно всего о 10 случаях, поэтому говорить об актуальности этой категории не приходится...
ВОЗ выделяет и новый вариант нейроэндокринных опухолей ПЖ — крупноклеточная нейроэндокринная карцинома. Ее гистологические характеристики сходны с аналогичными опухолями других органов, например легких.
— Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома ПЖ (large cell neuroendocrine carcinoma of the prostate) — редкий тип новообразования с неблагоприятным прогнозом, — отмечает эксперт.
Недостатки и спорные вопросы
Тем не менее новая система не лишена недостатков. Прежде всего, специалисты сомневаются, что все пациенты, относящиеся ко 2-й группе (сумма Глисона 7= 3+4), одинаковы. Так, в своем выступлении Ferran Albaga отметил, что у пациентов с крибриформными изменениями прогноз хуже, чем у пациентов без таких изменений. В 1-м случае 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 68%, в то время как во 2-м — 85%. — Термин «криброзные структуры» связан с большим спектром процессов, как доброкачественных, так и злокачественных, например интрадуктальная карцинома или протоковый рак, — замечает Нина Андреевна Горбань, обращая внимание на необходимость урологов «быть настороже» в том случае, если такое описание фигурирует в заключении патологов.
— Существуют ли различия в 5-й группе: меняет ли ситуацию наличие паттерна 5 (сумма Глисона 5 + 3 vs 3 + 5) по сравнению с относящейся к этой же группе сумме Глисона 8=4+4?
— На мой взгляд, наличие градации 5 в биоптате отражается на прогнозе, — говорит Нина Андреевна Горбань. — Ведь при сумме Глисона 3 + 5 или 5 + 3 возможны два варианта. Первый — наличие третичного компонента градации 4, и в материале простатэктомии сумма Глисона может оказаться 9. Второй вариант — мультифокальные опухоли с разной суммой Глисона, в том числе 9–10.
По мнению Ferran Albaga, требует обсуждения и применимость данной системы при простатэктомии. Так, если сумма Глисона при биопсии совпадала с таковой после радикальной простатэктомии, однако в 1-м случае крибриформных изменений не было, а во 2-м они выявились, безрецидивная выживаемость существенно ухудшалась по сравнению с группой пациентов с полным совпадением гистологии. Частота рецидивов у пациентов с отсутствием крибриформных изменений не отличалась от той, которая была при сумме Глисона 6 (ISUP 1).
— Группу по классификации ISUP необходимо указывать в каждом столбике отдельно или в целом у пациента?
— Конечно, это градирование на основании всего материала в целом, хотя сумму Глисона надо оценивать в каждом столбике отдельно, — отвечает на вопрос Горбань. — И здесь надо быть готовым
к подводным камням, например при мультифокальных опухолях с разной суммой Глисона. Допустим, один узел имеет сумму 3 + 3, а другой — 4+4; при общей оценке—сумма 7, и 2-я или 3-я прогностическая группа, а если рассматривать как отдельные узлы, то, конечно, 4 + 4, и 4-я прогностическая группа.
Маркеры
Как указано в новой классификации ВОЗ, определение уровней таких маркеров, как ПСА, PAP (prostate-specific acid phosphatase), цитокератины высокой молекулярной массы p63 и AMACR остаются важными для диагностики некоторых случаев ацинарной аденокарциномы ПЖ.
Добавлены и новые маркеры: простеин (prostein или P501S) и NKX3.1. Например, ПСА, PAP, простеин и NKX3.1 - хорошие маркеры для диагностики метастатической аденокарциномы ПЖ, чувствительность каждого из них более 94%. Кроме того, иммуногистохимическое исследование NKX3.1 полезно при дифференциальной диагностике уротелиальной карциномы для подтверждения ПСА- и/или PAP отрицательной карциномы ПЖ и для диагностики метастатической аденокарциномы ПЖ.
Классификация будущего
В будущем новая классификация по РПЖ может полностью вытеснить шкалу Глисона. Сейчас во избежание путаницы ВОЗ и эксперты рекомендуется одновременно использовать обе. Также в классификации ВОЗ представлена модель для молекулярной классификации РПЖ. Она пока не применяется на практике, но отражает более глубокое понимание молекулярного патогенеза РПЖ и указывает на потенциальные будущие мишени терапии. Пожалуй, именно молекулярная классификация станет настоящей переменой, а не «изменением взгляда» по Кафке.Криброзные структуры Название «крибриформные изменения/криброзные структуры» отражает морфологическое строение структур, напоминающее решето (от лат. сribrum – решето). Однако за этим термином скрывается большой спектр процессов. Криброзная гиперплазия ПЖ — доброкачественный процесс с наличием криброзных структур; нормальные железы центральной зоны могут иметь криброзное строение. Но чаще за криброзными структурами скрывается ПИН, инвазивная карцинома либо внутрипротоковый/интрадуктальный рак. И каждый из этих процессов имеет свое клиническое значение. Например, если все криброзные структуры представлены высокой ПИН, то сумма Глисона оказывается 6 (3 + 3), и тогда пациент будет отнесен в 1-ю прогностическую группу. Если же криброзные структуры представлены инвазивным раком, то этот компонент градируется по Глисона 4, то есть сумма Глисона не менее 7, а прогностическая группа не менее 2. Но здесь кроется еще одна проблема: криброзные структуры инвазивного рака могут представлять ацинарный рак и протоковый рак. Последний хоть и градируется как 4, но имеет неблагоприятный прогноз: у этих пациентов опухоль бы- стро становится кастратрезистентной и развивается агрессивнее. Если же криброзные структуры представляют собой интрадуктальный рак, то, несмотря на то что этот процесс неинвазивный, он указывает на плохой прогноз и быструю прогрессию заболевания. В материале простатэктомии интрадуктальная карцинома ассоциирована с высокой суммой Глисона, большим объемом опухоли, экстрапростатическим распространением и позитивным хирургическим краем.
НАШИ ПАРТНЕРЫ
