Бессмысленная нефрэктомия?

Первые результаты

Споры о целесообразности удаления первичной опухоли при метастатическом раке почки не теряют своей актуальности уже на протяжении как минимум двух десятилетий. Потенциальное влияние уменьшения общей опухолевой массы на улучшение выживаемости всегда противопоставлялось связанному с операцией риском осложнений и откладыванием старта системной терапии. В последнее время на основании данных, полученных в эру лечения интерферонами, паллиативная (циторедуктивная) нефрэктомия выполняется рутинно у многих больных метастатическим почечно-клеточным раком, даже несмотря на внедрение в практику новых вариантов лекарственного лечения.

Однако со временем все важнее становился следующий вопрос: какая роль должна быть отведена хирургии в эру современной таргетной терапии? Ряд крупных ретроспективных исследований показывал, что пациенты, перенесшие паллиативную нефрэктомию и в последующем получающие таргетную терапию, живут дольше, чем те, кому операция не была выполнена. Все понимали, что качество данных таких исследований не является наивысшим и что исключить систематическое смещение выборки в ретроспективных исследованиях невозможно. И вот в свет вышли результаты проспективного исследования CARMENA, которые стали одним из главных новостных поводов этого года в онкологическом сообществе (Mejean A. и соавт., N Engl J Med 2018).

CARMENA — это рандомизированное исследование III фазы, в котором пациенты с метастатическим почечноклеточным раком были разделены на две группы — в одной группе пациенты получали только сунитиниб, в другой — на первом этапе пациентам выполнялась паллиативная нефрэктомия с последующей терапией сунитинибом. При интерпретации результатов следует отдельно обратить внимание на то, что в исследование были включены только больные с промежуточным и неблагоприятным прогнозом (согласно классификации MSKCC), пациенты с благоприятным прогнозом не попадали в исследование. В исследование было включено 450 больных, медиана периода наблюдения составила 50,9 месяца. Первичной конечной точкой в исследовании была общая выживаемость, вторичными — безрецидивная выживаемость, частота объективного ответа, послеоперационных осложнений и летальности. Медиана общей выживаемости в группе монотерапии сунитинибом и в группе комбинированного лечения составила 18,4 месяца и 13,4 месяца соответственно (HR, 0,89; 95% ДИ, 0,71–1,10). Медиана общей выживаемости значимо не различалась как в группе больных с промежуточным риском (23,4 vs 19,0 мес.; HR, 0,92; 95% ДИ, 0,68-1,24), так и в группе плохого прогноза (13,3 vs 10,2 мес.; HR, 0,85; 95% ДИ, 0,62–1,17). С учетом планируемого дизайна исследования, как non-inferiority, и ожидаемой границы доверительного интервала ниже 1,20 можно считать, что исследование подтвердило отсутствие пользы от оперативного вмешательства.

Остались при своих?

Громкие новостные слоганы о кардинальной смене лечебной тактики откладываются в умах онкологов и урологов эхом бесполезности циторедуктивной операции у всех без исключения больных метастатическим раком почки. К примеру, Bradley G Somer пишет, что «сегодня мы можем обоснованно отказаться от паллиативной нефрэктомии у большинства больных метастатическим почечноклеточным раком» (2). Однако так ли оно на самом деле?

Самый важный неотвеченный вопрос — какую тактику следует избрать у больных из группы благоприятного прогноза с минимальными проявлениями метастатической болезни? «Больные с благоприятным прогнозом, сохранным функциональным статусом и минимальным объемом метастатического поражения остаются кандидатами для циторедуктивной нефрэктомии», — однозначно говорит Всеволод Борисович Матвеев. Схожее мнение и у американских коллег. К примеру, Michael Blute (заведующий урологическим отделением Mass General Hospital, Гарвардский медицинский университет) в комментариях к результатам исследования отмечает, что у таких пациентов следует, как и раньше, рассматривать паллиативную нефрэктомию как основной вариант лечения с последующей таргетной терапией или метастазэктомией (2). Геннадий Братславский в своем выступлении на ASCO 2018 привел данные, обосновывающие хирургический подход у больных с минимальной метастатической болезнью. Согласно представленным данным, при практически полной циторедукции (удаление более 95% опухолевого объема) выживаемость достоверно выше, чем в случае, если удалено менее 90% опухоли.

Так меняется ли вообще хоть что-то? Среди больных с благоприятным прогнозом и солитарными метастазами небольшого размера циторедуктивная операция, как и раньше, считалась обоснованной, так и сейчас не появилось никаких данных, опровергающих эту тактику лечения. Пациенты с неблагоприятным прогнозом и ранее не считались подходящими кандидатами для паллиативной нефрэктомии, что и ожидаемо было подтверждено результатами исследования. Если уж совсем вдаваться в статистические детали, то в группе больных с промежуточным прогнозом верхняя граница доверительного интервала показателя отношения рисков смерти равнялась 1,24, что формально выше показателя 1,20, а значит, не позволяет подтвердить гипотезу исследования типа non-inferiority.

Новые, но уже устаревшие

В целом исследование CARMENA является хорошо спланированным и высококачественным исследованием. Однако, к счастью, для больных с метастатическим раком почки доступными к использованию становится все большее количество препаратов, доказавших свое преимущество над сунитинибом. «Сейчас мы уже можем говорить, что постепенно выходим из эпохи таргетных препаратов и входим в эру иммунотерапии», — отмечает профессор Матвеев. За полтора месяца до появления данных CARMENA 16 апреля 2018 года FDA на основании результатов исследования CheckMate 214 одобрило комбинацию ниволумаба и ипилимумаба в качестве первой линии терапии больных с метастатическим раком почки и промежуточным или неблагоприятным прогнозом (N Engl J Med 2018). По сравнению с моно- терапией сунитинибом комбинация checkpoint-ингибиторов позволила на 37% снизить риск смерти и на 15% увеличить количество пациентов, у которых удается достичь клинического эффекта (41,6% vs 26,5%). В дополнение к этому в исследовании 2-й фазы CABOSUN использование кабозантиниба в сравнении с сунитинибом позволило снизить риск прогрессирования и смерти на 52%, медиана безрецидивной выживаемости также была достоверно выше (8,6 мес. vs 5,3 мес. (ОР = 0,48; 95% ДИ, 0,31–0,74; P = 0,0008) (N Engl J Med 2018).

Что имеем в итоге — влияние циторедуктивной операции на выживаемость сравнена только с тем вариантом лекарственного лечения, который уже не является приоритетным. Получается, что авторы исследования упустили свое время до публикации результатов? «Действительно, исследование проводилось слишком долго, набор больных шел на протяжении 8 лет, и, даже несмотря на это, окончательное количество больных, вошедших в анализ, оказалось не так велико, — говорит Всеволод Борисович Матвеев. — С учетом меняющихся стандартов лекарственного лечения роль циторедуктивной нефрэктомии уже должна сравниваться с новыми препаратами».

Поле для дальнейших действий

Сунитиниб — это препарат первой линии терапии больных метастатическим раком почки. Однако его все больше вытесняет комбинация ниволумаба и ипилимумаба как наиболее предпочтительный вариант терапии, особенно у больных с промежуточным и плохим прогнозом. А вот что будет, если к этой комбинации добавить циторедуктивную операцию и по аналогии сравнить результаты только с лекарственным лечением, — очень интересный вопрос, который, возможно, нужно начать исследовать уже сейчас.

Какова будет роль иммунотерапии? Профессор Матвеев считает, что следующий шаг в научных поисках — это изучение использования ингибиторов контрольных точек в неоадъювантном режиме. Высокая эффективность применения иммунотерапевтических препаратов до операции уже была показана в лечении больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого. Результаты исследования, проведенного специалистами из клиники John Hopkins, были опубликованы в журнале New England Journal of Medicine в мае 2018 года. К настоящему времени мы не можем быть уверены в том, что такой подход сработает и у больных раком почки, однако в ближайшие годы ожидаются результаты исследований, оценивающих эффективность иммунотерапии в адъювантном режиме. «Вполне вероятно, что высокая антигенная нагрузка при неудаленной первичной опухоли позволит рассчитывать на высокий эффект терапии, поэтому неоадъювантная терапия, возможно, будет стандартом у больных с местнораспространенным раком почки», —считает Всеволод Борисович Матвеев.

Что не менее важно понять и проанализировать — это почему изначально хорошо спланированное многоцентровое исследование все равно оказалось нелишенным недостатков, на которые нельзя не обратить внимание. Как уже было сказано ранее, одна из главных проблем, с которой столкнулись исследователи, — это медленный набор пациентов. Показательно, что в 26 клиниках Великобритании за период 2011–2014 гг. было включено в исследование всего 14 пациентов, и это в стране с достаточно развитой «инфраструктурой» проведения клинических исследований. Результаты исследования вышли на 6 лет позже, чем было изначально запланировано. При анализе причин столь медленного набора выяснилось, что слабыми местами оказалась не только низкая приверженность к рандомизации со стороны пациентов, но и со стороны врачей (Eur Urol 2017). Пациенты, узнавая, что случайным образом им будет назначено хирургическое или нехирургическое лечение, зачастую отказывались от рандомизации и склонялись в сторону операции, но уже не в рамках исследования. В период активного набора пациентов урологам и онкологам (химиотерапевтам) с целью оценки их приверженности к проведению исследования были разосланы вопросники, где их просили из множества предложенных вариантов клинического течения заболевания выбрать те, в которых они предлагают пациенту участие в исследовании. Оказалось, что урологи предложили бы участие в исследовании чуть более чем в половине случаев, в то время как химиотерапевты — только в четверти случаев.

Проблемы с набором больных и их рандомизацией в рамках хирургических исследований, к сожалению, не редкость, что в большей степени связано с целым рядом причин, одни из которых — это необходимость стандартизации хирургического вмешательства, низкая приверженность к исследованию и рандомизации со стороны пациента и хирурга, возможное превалирование собственных интересов хирургов, недостаточность финансирования и организации инфраструктуры для проведения исследования, трудности привлечения хирургов экспертного уровня, прошедших «кривую обучения». В одном из исследований было показано, что каждое пятое рандомизированное исследование в хирургии было прекращено досрочно, а каждое третье в итоге не было опубликовано (Br Med J 2014), Grant D. Stewart и соавт. (Eur Urol 2017) предложили к внедрению рекомендации по облегчению проведения рандомизированных исследований в хирургии и набору в них пациентов. Группа экспертов отмечает важность проведения пилотных исследований, которые позволяют отработать механизм и критерии отбора пациентов в исследовании, а для хирургов ускорить процесс прохождения «кривой обучения». По мнению экспертов, для большей приверженности пациента к рандомизации к его информированию необходимо привлекать незаинтересованных в результатах исследования специалистов.

Хирургия метастазов

В отличие от вопроса по хирургическому удалению первичной опухоли, которому посвящены исследования 1-й степени доказательности, необходимость выполнения метастазэктомии практически не исследована в крупных проспективных исследованиях. И если в случае выраженной симптоматики (например, при метастазах в головном мозге) операция в большинстве случае может быть оправдана, то у больных с асимптомными метастазами оптимальная тактика остается неясной. Исходы лечения после выполнения метастазэктомии во многом зависят от локализации метастазов. В частности, метастазы в легком характеризуются более благоприятным прогнозом в отличие от метастазов в костях и головном мозге. В наиболее крупном исследовании (Ann Thorac Surg 2002), анализирующем результаты лечения больных с легочными метастазами (191 пациент), 5-летняя выживаемость среди больных с полной циторедукцией составила 42% в сравнении с 22% у больных с остаточным объемом опухоли. Метастазы в надпочечнике также характеризуются достаточно благоприятным прогнозом, и метастазэктомия в таком случае считается оправданной —5-летняя общая выживаемость достигает 60% (BJU International, 2006). Изолированное метастатическое поражение печени встречается очень редко. В исследовании Nieder и соавт. (Urol Oncol, 2011) на группе из 88 больных изучалось влияние метастазэктомии на продление выживаемости — 68 больных были прооперированы (среднее количество метастазов в печени — 2), 20 больных составили группу контроля. В результате 5-летняя выживаемость среди больных, перенесших операцию, составила 62% по сравнению с 29% в контрольной группе (р = 0,003).

Тем не менее следует повториться, что доказательных данных по этому вопросу очень мало, поэтому решение об удалении метастатических очагов или проведении лекарственного лечения в каждом случае принимается индивидуально с учетом функциональной сохранности пациента, длительности безрецидивного периода и возможных рисков, связанных с операцией.

Заключение

Долгожданные данные по роли нефрэктомии в эру современной таргетной терапии скорее добавили много новых вопросов, чем ответили на уже существующие. Остается ясным, что у пациентов с благоприятным прогнозом и осложненным течением болезни выполнение операции оправданно, в то время как при множественном метастатическом распространении опухоли хирургическое лечение не имеет смысла. Однако в связи с постоянным прогрессом в лекарственном лечении проведение исследований по роли циторедуктивной нефрэктомии не будет терять свою актуальность.

Список литературы находится в редакции