Главная Урология Статьи Гиперактивный мочевой пузырь: стареть без симптомов

Гиперактивный мочевой пузырь: стареть без симптомов

14.07.2017

EAU повысила силу рекомендаций по применению мирабегрона до максимальной (категория А). Также в обновленном руководстве появилось упоминание о возможности назначать мирабегрон в комбинации с солифенацином. О возможностях лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) — в нашем материале на основе новых рекомендаций и данных актуальных исследований.

Григорий Георгиевич Кривобородов, д.м.н., профессор кафедры урологии ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Слишком заманчиво считать детрузорную гиперактивность и другие симптомы нижних мочевых путей (СНМП) возрастными. Заманчиво, но необоснованно. «Эти нарушения можно корректировать, их возможно улучшать или по меньшей мере останавливать их прогрессирование», — отметили William Gibson и Adrian Wagg [1].

Заманчиво, но необоснованно

Дать четкое определение «возрастной норме» ученые не могут. Но все-таки такие симптомы, как ургентность или недержание мочи (НМ) нельзя считать нормой старения.

Благодаря лечению коморбидных состояний можно значительно продвинуться в повышении эффективности лечения симптомов ГМП», — отметил Jean-Nicolas Corfnu (Centre Hospitalier Universitaire Rouen, Франция) в рамках дискуссионной встречи на конферен- ции EAU2017.

«У подавляющего числа пациентов с ГМП выявляется ряд сопутствующих заболеваний, — говорит эксперт. — И, к примеру, при лечении пациентов с признаками метаболического синдрома немалую роль должны играть комплексная терапия по контролю уровня гликемии, артериального давления, а также снижение веса». Также Jean-Nicolas Cornu, говоря о патофизиологической связи между ненейрогенной детрузорной гиперактивностью и синдромом раздраженного кишечника, одновременное выявление которых у одного пациента встречается довольно часто, предположил, что лечение этих двух состояний, возможно, обладает потенцирующим эффектом и положительно сказывается на проявлениях обоих состояний. Поэтому необходимо взаимодействие различных специалистов, в том числе в области гериатрической медицины. Возможно, потребуется некоторое уточнение рекомендаций, в частности, по отбору пациентов для назначения того или иного метода консервативного лечения. Сейчас этот вопрос остается открытым, хотя определенные критерии уже формируются. Например, мировые лидеры отмечают, что в группе пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией применение мирабегрона может быть ограничено, в связи с чем антимускариновые препараты должны выходить на первый план.

Более того, имея дело с пациентами старшей возрастной группы, необходимо оставаться настороженными в отношении когнитивных функций. Так, оксибутинин имеет значительные побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, и поэтому следует воздержаться от применения данного препарата у ослабленных пожилых пациентов, отдав предпочтение более новым и селективным антимускариновым препаратам с лучшим профилем безопасности [2–4].

Напротив, продемонстрировано, что солифенацин (Везикар) не оказывает негативного влияния на внимание, скорость запоминания, а также рабочую и эпизодическую память у пожилых людей без нарушений когнитивной функции и у лиц с умеренными когнитивными нарушениями [5]. Данные особенности применения антимускариновых препаратов уже нашли отражение в рекомендациях EAU2017, в которых указано, что оксибутинин может ухудшать когнитивную функцию у пожилых пациентов в отличие от солифенацина, дарифенацина и фезотеродина. Поэтому оксибутинин не рекомендован к использованию у пожилых лиц с риском когнитивной дисфункции (сила рекомендаций — А).

Синергизм по-хорошему

EAU повысила силу рекомендаций для применения препарата мирабегрон (Бетмига) у пациентов с ургентным НМ и неэффективностью других консервативных методов лечения до максимальной (сила рекомендаций — А). Также в обновленном документе появилось упоминание о возможности применения мирабегрона в комбинации с солифенацином у пациентов, отмечающих недостаточную эффективность монотерапии солифенацином 5 мг.

Ранее в исследованиях II и III фазы (таких, как ARIES, CAPRICORN, SCORPIO и других) мирабегрон в дозах 25, 50 и 100 мг показал эффективность в снижении симптомов ГМП в сравнении с плацебо; выраженных побочных явлений не было. Новые данные двойного слепого рандомизированного многоцентрового исследования BESIDE IIIb фазы уровня доказательности 1b показали, что при недостаточной эффективности монотерапии солифенацином в дозе 5 мг добавление к схеме лечения мирабегрона в дозе 50 мг позволило достичь достоверного клинического улучшения и повышения показателей качества жизни в сравнении с эскалацией дозы солифенацина до 10 мг [6].

[caption id="" align="aligncenter" width="569"] Обструктивные симптомы часто объясняются увеличением размера предстательной железы (ПЖ) и тонуса гладкой мускулатуры, что связано с ДГПЖ. Применение α1-блокаторов или ингибиторов ФДЭ5 уменьшает обструктивные симптомы за счет снижения тонуса гладкой мускулатуры ПЖ; положительный эффект ингибиторов 5α-редуктазы выражается в снижении объема ПЖ. Ирритативные сиптомы часто вызваны гиперактивным МП, что связано с чрезмерной сократительной активностью детрузора. Следовательно, имеющиеся варианты лечения симптомов накопления мочи основаны на расслаблении и уменьшении тонуса гладкой мышцы МП путем применения антагонистов мускариновых рецепторов, агонистов β3адренорецепторов или ботулинического токсина A. Адаптировано по статье https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC3989821/figure/F1/.[/caption]

Адаптированная терапия превзошла 5 мг солифенацина в отношении частоты НМ в течение 24 ч., количества мочеиспусканий за тот же промежуток времени и НМ, отмеченного в 3-дневном дневнике, — отмечает M.J. Drake в комментарии от редакции Journal of Urology [7]. — В сравнении с применением 10 мг солифенацина комбинированная терапия превзошла его по критериям улучшения дневного мочеиспускания». Синергическое действие солифенацина и мирабегрона ученые активно исследуют в экспериментах на животных [8, 9]. Также показано, что, помимо известного влияния на адрено- и холинорецепторы детрузора, мирабегрон и солифенацин влияют на афферентную активность МП. А по данным иммуногистохимических исследований, β3-адренорецепторы обильно экспрессируются на холинергических нейронах МП человека. Это означает, что при ГМП эффекты агониста β3-адренорецепторов обусловлены не только прямым ингибированием возбудимости гладкомышечных клеток МП, но и могут включать более сложный механизм, в том числе ингибирующее воздействие на холинергические нейроны [10]. Однако, говоря о синергизме, то есть явлении, когда общий эффект больше, чем сумма действий двух лекарств, клиницисты всегда опасаются усиления нежелательных явлений (НЯ). Авторы приведенного выше комментария в Journal of Urology отмечают, что добавление мирабегрона к солифенацину незначительно влияет на профиль безопасности терапии. И, пожалуй, на это стоит обратить особое внимание — ведь при увеличении эффективности профиль безопасности остается приемлемым и даже более выигрышным в сравнении с применением 10 мг солифенацина! Частота возникновения НЯ была самой низкой при применении 5 мг солифенацина (33,1%), самой высокой — при применении 10 мг солифенацина (39,4%), умеренной при комбинирован- ной терапии — 35,9%. Сухость во рту и запоры были наиболее распространенными НЯ. Случаев острой задержки мочи, требующей катетеризации, не было.

В апреле текущего года M.J. Drake et al. опубликовали подробный анализ данных по нежелательным сердечно-сосудистым явлениям, зафиксированным в BESIDE. «Добавление мирабегрона к солифенацину не имеет синергического эффекта в отношении НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы», — заключили M.J. Drake et al. [11]. В апреле текущего года опубликованы результаты SYNERGY — самого масштабного исследования, включившего почти 7000 пациентов, рандомизированныхв группы монотерапии, комбинированной терапии и плацебо. В отличие от предшествующих клинических исследований, в данном случае изучались различные дозировки мирабегрона в комбинации с 5 мг солифенацина или без него. Оказалось, что в группах комбинированной терапии были улучшения по наиболее релевантным симптомам ГМП — ургентности и недержанию [12]. Эксперты EAU возлагают надежды на новые возможности комбинированной терапии ГМП, но напоминают: в любой клинической ситуации при назначении мирабегрона нельзя забывать о риске повышения артериального давления.

В российской инструкции по применению препарата мирабегрон присутствует рекомендация измерять артериальное давление до начала лечения и периодически во время лечения мирабегроном, особенно у пациентов, страда- ющих артериальной гипертонией. Поскольку исследований с препаратом мирабегрон у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление ≥ 180 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 110 мм рт. ст.) не проводилось, препарат не рекомендован к применению у этой категории пациентов.

Без дневника

Не в первый раз специалисты поднимают вопрос о достоверности оценки результатов лечения. Принимая во внимание различную степень выраженности симптомов ГМП, эксперты подчеркивают сложность универсальной и корректной оценки результатов лечения. Kevin Rademaker (Maastricht Universitair Medisch Centrum, Голландия) отмечает, что при выборе тактики лечения пациентов с ГМП все большее значение по сравнению с результатами объективных уродинамических обследований стало придаваться изучению субъективных параметров в оценке состояния пациента, таких как дневник мочеиспускания, шкала по оценке выраженности ургентного позыва к мочеиспусканию и оценка пациентом результатов лечения (ОПРЛ, «patient-reported outcomes»).

Традиционно считающийся «золотым стандартом» дневник мочеиспускания, как отмечают эксперты, характеризуется необходимостью строгого соблюдения правил по его заполнению в течение нескольких дней, частой недооценкой или переоценкой пациентом своего состояния, а также склонностью к усилению плацебо-эффекта. В связи с этим все больше интереса проявляется к разработке шкал оценки пациентом результатов лечения. «Изучение ОПРЛ как альтернативы дневнику мочеиспускания при проведении клинических исследований позволит эффективнее оценивать степень выраженности симптомов гиперактивности МП, их влияние на качество жизни пациента и удовлетворенность пациента результатами лечения, — отмечает Christopher Chapple (Кристофер Чеппл; Eur. Urol., 2016). — Итогом этого станет более качественная оценка эффективности того или иного метода лечения». Однако следует отметить, что ни одна из разработанных на сегодняшний день шкал ОПРЛ полностью не соответствует требованиям FDA и Евро- пейского медицинского агентства (ЕМА) по разработке подобных систем оценок. Должна ли ОПРЛ заменить в клинической практике дневник мочеиспускания? Скорее всего, да. Как считает Christopher Chapple, традиционное использование в исследованиях показателей дневника мочеиспусканий как одних из главных первично-оцениваемых результатов создает условия для неправильной трактовки эффективности лечения.

Новые системы ОПРЛ, по мнению специалистов, должны включать основные показатели дневника мочеиспусканий, качественно и количественно ранжировать степень выраженности симптомов ГМП, а также оценивать качество жизни, связанное со здоровьем (health-related quality of life, HRQoL), и степень удовлетворенности пациентом результатами лечения.

Ожидания

Различные препараты показали эффективность при лечении ГМП. Однако холинолитики остаются препаратами 1-го выбора. Выбор между мирабегроном и холинолитиками должен основываться на балансе эффективности/переносимости, который должен быть оценен для каждого пациента индивидуально, считают эксперты EAU. Незначительный спектр побочных эффектов мирабегрона также позволяет рассматривать его к применению у пациентов с невозможностью приема антимускариновых препаратов, отмечают эксперты EAU. Безусловно, имеется недостаток прямых сравнений между доступными методами лечения. И, как отметили специалисты во время дискуссии, дальнейшие исследования необходимы для оценки возможного интереса комбинации этих препаратов, а также для поиска прогностических факторов ответа на различные методы лечения. Постепенно на вопросы о возможности комбинированного применения препаратов появляются ответы. В настоящее время также ожидаются результаты новых исследований по оценке эффективности мирабегрона в комбинации с другими препаратами: так, например, исследование PLUS изучает безопасность и эффективность комбинации мирабегрона с тамсулозином у пациентов с ДГПЖ/СНМП.

SYNERGY II Долгосрочное применение комбинации солифенацина и мирабегрона эффективно и безо- пасно. Так сформулирован основной вывод по данным клинического исследования III фазы SYNERGY II, представленного на ежегодном конгрессе Американской урологической ассо- циации (AUA). В протокол включили более 1800 пациентов с симптомами ГМП, у которых недельное количество эпизодов НМ составляло 3 или более. Пациенты были рандомизиро- ваны (4:1:1) в группы комбинированного лечения (5 мг солифенацина и 50 мг мирабегрона) и получали монотерапию соответствующими препаратами. К окончанию наблюдения при применении комбинированной терапии исследователи отметили достоверное и значимое изменение количества эпизодов НМ и среднее количество суточных мочеиспусканий. «Мы отметили клиническую эффективность и отсутствие каких-либо опасений относительно безопасности применения комбинации», — заключил заключил Christian Gratzke (Кристиан Гратцке), представив данное сообщение в секции Late-breaking news.

Данные исследования PLUS, по всей видимости, расширят возможности лекарственной терапии пациентов со смешанными симптомами на фоне ДГПЖ благодаря возможности комбинированного применения α-блокатора и агониста β3-рецепторов. В настоящее время стандартом терапии мужчин при наличии как симптомов наполнения (ургентность, поллакиурия), так и симптомов опорожнения на фоне ДГПЖ признана комбинированная терапия α-блокатором и М-холиноблокатором.

На сегодня единственный комбинированный препарат из этой группы — препарат Везомни (солифенацин 6 мг + тамсулозин 0,4 мг), эффективность и безопасность которого у пациентов с ДГПЖ/СНМП продемонстрированы в рамках рандомизированных клинических исследований NEPTUNE и NEPTUNE II с длительностью наблюдения 12 месяцев. Список литературы находится в редакции.