Мутации и невезение
21.01.2019
Два года назад в медицинской прессе шло бурное обсуждение статьи, опубликованной в журнале Science, авторы которой предположили, что причина большинства онкологических заболеваний — спонтанные генетические мутации, или, проще говоря, «невезение». Публикация вызвала некоторую дискуссию, в частности в отношении методов и расчетов.
В марте в том же журнале Science опубликованы результаты еще одного исследования тех же авторов, подтверждающие прежние выводы.
В настоящее время общепринято, что развитие онкологических заболеваний происходит в результате постепенного накопления драйверных генетических мутаций, которые способствуют бесконтрольной пролиферации клеток. Каковы причины этих мутаций?
Большинство учебных пособий основную роль приписывает факторам окружающей среды и наследственности. Однако, по мнению ведущих авторов исследования доктора Кристиана Томасетти и Берта Вогелштейна, содиректора Центра Людвига при Онкологическом центре Джона Хопкинса, основной причиной драйверных мутаций могут служить случайные ошибки, возникающие в процессе репликации ДНК в ходе нормального деления клеток.
Данная гипотеза основана на наблюдении, что в США риск развития опухолей в 25 различных тканях значительно коррелирует с общим ко- личеством делений нормальных стволовых клеток в этих тканях. Ранее документально подтверждено, что каждый раз при делении нормальной человеческой стволовой клетки возникает примерно 3 мутации.
В ходе исследования авторы изучили взаимосвязь между количеством делений нормальных стволовых клеток и риском развития 17 видов злокачественных новообразований (ЗНО) в 69 странах по всему миру. Эти данные показали сильную корреляцию между заболеваемостью раком и делением нормальных стволовых клеток, независимо от внешних факторов. Средний коэффициент корреляции для всех стран составил 0,8.
Кроме того, продемонстрировано, что для развития онкологического заболевания необходимы две или более драйверные генетические мутации. Как мы уже отмечали, эти мутации могут быть обусловлены случайными ошибками в ходе репликации ДНК, факторами окружающей среды и/или наследственностью.
Чтобы оценить роль каждого из этих факторов в развитии того или иного онкологического заболевания, была разработана специальная математическая модель. Используя данные секвенирования ДНК из Онкологического геномного атласа (Cancer Genome Atlas), а также эпидемиологические данные из базы данных Исследования рака Великобритании (Cancer Research UK database), специалисты изучили мутации, обуславливающие чрезмерный рост клеток среди 32 типов опухолей.
С помощью математической модели показано, что при суммировании критических мутаций рак поджелудочной железы возникает в результате случайных ошибок копирования ДНК в 77% случаев. При этом только 18% мутаций обусловлены факторами окружающей среды и 5% — наследственностью.
В случае рака предстательной железы (РПЖ), головного мозга или кости более 95% мутаций вызваны случайными ошибками копирования.
Сценарий развития рака легких значительно отличается. При этом типе рака 65% возникающих мутаций могут быть обусловлены факторами внешней среды, в первую очередь курением. И только 35% определяется ошибками копирования ДНК. Роль наследственности в развитии этой болезни до сих пор окончательно не определена.
В итоге подсчитано, что две трети (66%) из 32 изученных видов опухолей были резуль- татом ошибок репликации ДНК. Только 29% опухолей могли быть обусловлены образом жизни или факторами окружающей среды, а 5% — наследственностью.
Авторы исследования подчеркивают, что их выводы согласуются с эпидемиологическими исследованиями, предполагающими, что около 40% онкологических заболеваний можно предотвратить с помощью улучшения состояния окружающей среды. Причем не следует забывать о важности таких факторов, как диета, физическая активность и отказ от курения, так как это лучший способ первичной профилактики и снижения смертности от онкологических заболеваний.
В тех случаях, когда онкологические заболевания возникают из-за случайных ошибок репликации, независимо от факторов окружающей среды, единственным вариантом остается вторичная профилактика, то есть раннее выявление и эффективное лечение.
Подготовила Мария Дичева
НАШИ ПАРТНЕРЫ
