Д.Ю. Пушкарь А.Н. Берников, А.В. Зырянов, В.Н. Зарипов, И.В. Феофилов, А.В. Игошкин, В.Л. Медведев, М.Е. Ефремов, Б.К. Комяков, В.А. Фадеев

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) — одно из самых распространенных заболеваний у мужчин старше 50 лет — нередко сопровождается симптомами нижних мочевых путей (СНМП): учащенным мочеиспусканием, императивными позывами к нему, ноктурией, слабым потоком мочи. Поговорим о возможностях применения силодозина (Урорек, 8 мг) для эмпирической терапии пациентов с СНМП на фоне ДГПЖ на примере результатов российского многоцентрового наблюдательного исследования МЕРКУРИЙ.

Существует широкий спектр опций лечения СНМП при ДГПЖ: от модификации образа жизни и медикаментозной терапии до разнообразных вариантов оперативных вмешательств¹. Эффективное и безопасное лечение особенно важно для пациентов с сопутствующими заболеваниями: артериальной гипертензией (АГ), сахарным диабетом (СД), ишемической болезнью сердца (ИБС), нарушениями сердечного ритма и др.

Золотым стандартом первой линии медикаментозной терапии пациентов с умеренными и тяжелыми СНМП при ДГПЖ являются альфа-адреноблокаторы (ААБ). Блокируя α1‑адренорецепторы в гладкомышечных клетках простаты, ААБ снижают их тонус, приводя к уменьшению инфравезикальной обструкции и, как следствие, СНМП1. Сравнительные исследования показали, что все α1‑блокаторы (силодозин, тамсулозин, алфузозин, доксазозин, теразозин) обладают сопоставимой эффективностью в дозах, указанных в инструкциях, но отличаются профилем переносимости и безопасности — вероятностью развития побочных эффектов².

Силодозин (Урорек, держатель регистрационного удостоверения — «Рекордати Лтд», Ирландия) представляет собой суперселективный α1A-адреноблокатор. Он обладает максимально высокой избирательностью к α1A-подтипу рецепторов, находящихся преимущественно в шейке мочевого пузыря, предстательной железе (ПЖ) и простатической части уретры (соотношение связывания силодозина с рецепторами α1A и α1В составляет 162:1)^3,4. Это обеспечивает быстрое облегчение симптомов обструкции при минимальном риске развития таких побочных эффектов, как ортостатическая гипотензия, головокружения и нарушения ритма сердца, в том числе у коморбидных пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), из-за слабого влияния на α1B-рецепторы периферических сосудов^5,6,7.

Эффективность и безопасность применения силодозина при ДГПЖ широко изучались в масштабных международных и российских клинических исследованиях (КИ)^9–12,16. Так, например, в одном из крупнейших международных многоцентровых рандомизированных двойных слепых КИ силодозин показал значимую разницу в улучшении симптомов опорожнения и накопления по сравнению с плацебо, а также сопоставимую с тамсулозином эффективность по снижению общего балла IPSS (и улучшению максимальной скорости потока мочи — Q_max). При этом силодозин превосходил тамсулозин по улучшению сразу нескольких симптомов накопления одновременно: ноктурии, учащенного мочеиспускания, ощущения неполного опорожнения мочевого пузыря (р = 0,03)⁹.

В нескольких систематических обзорах и метаанализах показано, что силодозин достоверно улучшает обструктивные и ирритативные симптомы, статистически значимо увеличивает скорость потока мочи, повышает качество жизни пациентов и обладает сопоставимым с плацебо профилем безопасности. Частота головокружений, ортостатической гипотензии, случаев головной боли и прекращения приема силодозина и плацебо из-за нежелательных реакций (НР) в большинстве подгрупп пациентов не отличалась. У принимавших антигипертензивные препараты и больных с легким нарушением функции почек частота сердечно-сосудистых НР была сопоставима с таковой в других подгруппах^10–12.

Силодозин характеризуется низким риском лекарственных взаимодействий, что делает его препаратом выбора для пациентов с ДГПЖ, получающих полифарма-котерапию^14,15. Он метаболизируется преимущественно через систему цитохрома CYP 4503A4, без клинически значимых лекарственных взаимодействий с наиболее часто назначаемыми сердечно-сосудистыми препаратами (β-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, диуретики, пероральные антикоагулянты и антиагреганты)¹⁵. Кроме того, силодозин — единственный α1‑адреноблокатор, отмеченный в Европейских клинических рекомендациях как препарат с частотой развития ортостатической гипотензии на уровне плацебо⁵.

Большинство КИ отличаются селекцией участников, что является одним из основных недостатков исследований такого рода. В КИ нечасто включают пожилых пациентов, а также людей с одним или несколькими сопутствующими заболеваниями (мультиморбидностью). В реальной же клинической практике в основном встречаются пациенты с множеством самых разных сопутствующих заболеваний и, соответственно, с назначенной смежными специалистами сопутствующей терапией.

Кроме того, зачастую на приеме у уролога в поликлинике встречаются пациенты с минимальным количеством исследований или совсем без них. Ограниченная продолжительность амбулаторного приема не позволяет сразу, при первом визите, провести весь комплекс необходимых обследований, а помочь пациенту с жалобами нужно здесь и сейчас. В этой связи актуальным стало проведение наблюдательного исследования возможности назначения ААБ эмпирически при наличии у пациента СНМП, еще до инструментального подтверждения диагноза ДГПЖ. Из всего спектра представленных на рынке ААБ был выбран силодозин, доказавший высокую эффективность и безопасность применения в многочисленных и долгосрочных РКИ.

Представляем вниманию читателей результаты открытого проспективного МногоцЕнтРового неинтервенционного пострегистрационного наблюдательного исследования эффеКтивности, переносимости и безопасности препарата УРорек (капсулы 8 мг) в терапиИ симптомов нижних мочевыводящих путеЙ у мужчин с СНМП/ДГПЖ (МЕРКУРИЙ) без предшествовавшей терапии ААБ в течение последнего месяца.

Материалы и методы

Исследование проводилось в пяти ведущих клинических центрах Москвы, Санкт-Петербурга, Новосибирска, Екатеринбурга и Краснодара с апреля по август 2024 г. при участии 123 пациентов от 50 до 83 лет включительно. Из КИ выбыли 9 пациентов, а завершили его согласно протоколу 114 участников. В анализ эффективности вошли 114 пациентов, в анализ безопасности — 116.

Критериями включения в исследование являлись: возраст мужчин — 50 лет и старше; диагноз ДГПЖ (код по МКБ‑10 — N40) с СНМП, предварительно поставленный впервые по данным осмотра во время визита 0 и подтвержденный по данным обследований при визите 1; умеренная степень выраженности СНМП (от 8 до 19 баллов включительно) по шкале IPSS; назначение терапии препаратом Урорек; письменное информированное согласие пациента на участие в исследовании; его способность понять предоставленную информацию о наблюдательном исследовании; готовность к соблюдению требований протокола.

Критериями невключения были: повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов, входящих в состав препарата Урорек, или их непереносимость по данным анамнеза; уровень общего ПСА в крови ≥3,5 нг/мл при визите 1 по данным лабораторного обследования; прием любых ААБ (в том числе препарата Урорек) в течение 30 дней до включения в исследование; перенесенные острый инфаркт миокарда, любая операция по его реваскуляризации менее чем за 90 дней до начала исследования; нестабильная стенокардия менее чем за 90 дней до начала исследования; декомпенсированный СД 2‑го типа; фракция выброса левого желудочка менее 40 %; отказ пациента от рекомендуемых лабораторных и функциональных исследований в рамках подтверждения основного заболевания; остаточная моча от 150 мл по данным ультразвукового исследования мочевого пузыря (УЗИ МП); противопоказания к медикаментозной терапии исследуемым препаратом, показания к хирургическому вмешательству по данным лабораторных и инструментальных исследований при визите 1; неспособность пациента следовать процедурам исследования; алкогольная, наркотическая или лекарственная зависимость, психические заболевания, тяжелые когнитивные нарушения по данным анамнеза, другие значимые состояния или заболевания, которые могут повлиять на безопасность пациента или на достоверность полученных данных.

Наблюдательное исследование включало следующие этапы (рис. 1):

1. Визит 0 — скрининг и начало терапии (день 1).

2. Терапия препаратом Урорек в течение 90 дней.

3. Визит 1 — подтверждение основного и сопутствующих заболеваний, оценка эффективности, безопасности и переносимости (день 15 ± 3 дня).

4. Визит 2 — оценка эффективности, переносимости и безопасности применения препарата (день 31 ± 3 дня). 

5. Визит 3 — оценка эффективности, переносимости и безопасности применения препарата и завершение исследования (день 91 ± 3 дня).

Общая продолжительность участия пациента в исследовании составила около 94 дней.

Препарат Урорек назначался пациенту в рамках рутинной клинической практики независимо от протокола исследования или включения в него пациента. После принятия решения о назначении препарата Урорек, до визита 0, врач мог предложить пациенту участие в наблюдательном исследовании, что и происходило при согласии больного, а также при соответствии доступным для оценки критериям включения и отсутствии критериев невключения.

Визит 0 проводился для пациентов, впервые обратившихся с жалобами, характерными для СНМП/ДГПЖ, без предшествовавшей терапии ААБ в течение последнего месяца. При визите 0 пациентам в рамках рутинной клинической практики были назначены необходимые клинические, лабораторные и инструментальные обследования с одновременным началом терапии. Пациент мог быть включен в исследование до получения результатов лабораторных анализов, препарат Урорек назначался эмпирически.

Данные о результатах обследований, которые не были доступны при визите 0, были собраны и оценены при визите 1 (подтверждение основного и сопутствующих заболеваний, а также соответствия пациента критериям включения и отсутствие критериев невключения). Уровень общего ПСА оценивался при визите 1. В рамках данной работы не проводились дополнительные исследования и лабораторные анализы вне стандартно используемых в рутинной клинической практике.

Помимо стандартных обследований, включавших заполнение опросника Международного индекса симптомов при заболеваниях простаты (International Prostate Symptom Score — IPSS) и шкалы качества жизни (Quality of Life — QоL), Модифицированного международного индекса эректильной функции (МИЭФ), дневника мочеиспускания, проведение урофлоуметрии, определение остаточной мочи по данным УЗИ МП, оценку витальных показателей и лабораторную диагностику, пациенты дополнительно заполняли визуальную шкалу симптомов заболеваний предстательной железы (Visual Prostate Symptom Score — VPSS), представленную на рис. 2. Идеей применения этого опросника послужила гипотеза, что пациентам старшей возрастной группы будет проще и быстрее заполнять этот опросник, нежели более трудоемкий опросник IPSS. Хотя VPSS не получил валидации в Российской Федерации, однако показался весьма простым и эффективным инструментом для диагностики степени СНМП и их динамики в процессе лечения.

Оценка эффективности проводилась во время визитов 1, 2 и 3 по шкалам IPSS, QoL, VPSS, данным урофлоуметрии с анализом Q_max и средней скорости потока мочи (Q_ave). МИЭФ заполнялся при визитах 2 и 3. Все вышеперечисленные параметры также оценивались при скрининговом визите с последующим сравнительным анализом.

Оценка безопасности проводилась при всех визитах и включала регистрацию НР, уточнение сопутствующей терапии и изменений в ней на фоне применения препарата Урорек, фиксацию параметров гемодинамики (артериальное давление — АД, частота сердечных сокращений — ЧСС), а также, при наличии, показателей клинического и биохимического анализов крови, общего анализа мочи, электрокардиограммы (ЭКГ).

Первичными конечными точками были изменение по сравнению с визитом 0 общего балла по шкале IPSS и показателя Q_max по данным урофлоуметрии при визитах 2 и 3.

Важные вторичные конечные точки включали изменение по сравнению с визитом 0:

• балла по шкале QoL при визитах 1, 2 и 3;

•  балла по шкале IPSS при визитe 1;

• Q_ave по данным урофлоуметрии при визитах 1, 2 и 3;

• Q_max по данным урофлоуметрии при визите 1;

• балла по шкале VPSS при визитах 1, 2 и 3;

• балла по шкале МИЭФ при визитах 2 и 3;

• параметров АД при всех визитах.

Результаты исследования

Средний возраст пациентов, вошедших в анализ эффективности (n = 114), составил 62,54 ± 6,51 года, рост — 174,58 ± 6,45 см, вес — 81,9 ± 11,2 кг. Исходные характеристики пациентов представлены в табл. 1. Среди сопутствующих заболеваний преобладала АГ, по поводу которой участники исследования принимали антигипертензивные препараты.

Первичной конечной точкой было изменение общего балла IPSS от исходного через один и три месяца наблюдения. Выявлены достоверные клинически значимые изменения общего балла IPSS на –5,63 балла (95 % ДИ: –6,08 до –5,18) через один месяц и на –6,86 балла (95 % ДИ: –7,37 до –6,35) — через три месяца после начала терапии силодозином, что указывает на значительное (двукратное) уменьшение выраженности СНМП/ДГПЖ. Более того, статистически значимое снижение общего балла IPSS на 3,77 (95 % ДИ: –4,18 до –3,37) определялось уже при первом визите через 15 дней после начала терапии, что свидетельствует о быстром развитии эффекта в отношении СНМП/ДГПЖ (рис. 3).

Положительная динамика определялась по всем параметрам шкалы IPSS уже через 15 дней приема силодозина, становясь все более значимой на протяжении всего периода исследования. Пациенты отметили уменьшение выраженности всех основных симптомов ДГПЖ: ощущения неполного опорожнения мочевого пузыря после мочеиспускания, случаев учащенного мочеиспускания (потребности в мочеиспускании ранее чем через два часа после последнего раза), частоты прерывистого мочеиспускания, ургентности (трудности временного воздержания от мочеиспускания), частоты ощущения слабого напора струи мочи и необходимости натуживания для начала акта мочеиспускания, а также ноктурии (табл. 2).

Значительное улучшение качества жизни по данным опросника QoL выявлено с первых недель терапии с увеличением положительной динамики в течение всего периода лечения: улучшение на 1,09 балла (95 % ДИ: 0,89–1,28) через 15 дней, на 1,68 балла (95 % ДИ: 1,49–1,86) через один месяц и на 2,08 балла (95 % ДИ: 1,88–2,28) через три месяца (рис. 4). Таким образом, качество жизни пациентов через три месяца лечения улучшилось более чем в 2 раза.

Еще одной первичной конечной точкой была оценка изменений Qmax от исходного уровня. Статистически значимые изменения урофлоуметрических показателей отмечены уже через 15 дней применения силодозина с увеличением Qmax на 2,49 мл/сек (95 % ДИ: 1,97–3,02), а через месяц — на 3,74 мл/сек (95 % ДИ: 3,17–4,31), рис. 5. К концу периода наблюдения достигнуто достоверное клинически значимое улучшение параметров уродинамики на 35,5 % от исходного уровня — 4,74 мл/сек (95 % ДИ: 4,1–5,38): клинически значимое улучшение Q_max определяется как улучшение на ≥30 %.

В анализ уродинамических параметров также входила оценка динамики Q_ave. Статистически достоверная положительная динамика прослеживалась уже с первых недель и сохранялась на протяжении всего периода лечения, с улучшением Q_ave на 41 % от изначального уровня (рис. 6).

Помимо стандартно применяемых шкал и уродинамических исследований для оценки симптомов ДГПЖ в исследовании МЕРКУРИЙ была использована шкала VPSS. Выявлены статистически значимые различия в значениях общего балла по шкале VPSS при первом — на 2,94 балла (95 % ДИ: 2,54–3,33), втором — на 4,45 балла (95 % ДИ: 3,95–4,95) и третьем визитах — на 5,18 балла (95 % ДИ: 4,65–5,7) по сравнению с визитом 0 (рис. 7). Уменьшение общего балла по шкале VPSS в 1,7 раза свидетельствует об уменьшении частоты дневных и ночных мочеиспусканий и улучшении потока струи мочи при приеме силодозина.

В исследовании также изучалось влияние силодозина на основные гемодинамические параметры пациентов. Силодозин не вызывал симптоматического снижения систолического и диастолического АД. Показатели стабильно сохранялись в пределах нормальных значений без колебаний на протяжении всего периода исследования. Применение силодозина не сопровождалось развитием симптоматического ортостаза и головокружения. Также на протяжении исследования не было отмечено значимых колебаний ЧСС (рис. 8).

В исследовании было зарегистрировано два НР (ретроградная эякуляция) у двух участников (1,72 % от числа пациентов в популяции безопасности, n = 116). НР были классифицированы как предвиденные, не являющиеся серьезными, средней степени тяжести, имеющие определенную связь с исследуемым препаратом. НР разрешились на момент окончания исследования. При этом отсутствовало негативное влияние силодозина на эректильную функцию (оценивалась по шкале МИЭФ в течение исследования). У остальных 114 пациентов не было зарегистрировано клинически значимых отклонений от нормальных параметров по результатам физикального обследования, измерения жизненно важных показателей, ЭКГ, биохимического и клинического анализов крови и общего анализа мочи, что свидетельствует о высокой безопасности приема силодозина в терапии СНМП у первичных пациентов с ДГПЖ.

Обсуждение

С увеличением продолжительности жизни и ростом числа пожилых людей в популяции возраст-зависимые заболевания (ДГПЖ и ССЗ) становятся все более значимыми проблемами здравоохранения. 

Российский пациент с ДГПЖ — это мужчина примерно 60 лет, страдавший СНМП в среднем два года (от 2 месяцев до 10 лет) до обращения к специалисту. Чаще всего отмечается умеренная выраженность СНМП при неудовлетворительном качестве жизни, связанном с постоянным нарушением функции мочеиспускания. Пациенты жалуются главным образом на затрудненное и учащенное мочеиспускание, ночные мочеиспускания и ослабление струи мочи. Многие отмечают необходимость натуживания во время мочеиспускания и чувство неполного опорожнения мочевого пузыря. Распространена и ноктурия с частотой до 5 раз за ночь. Наличие и выраженность этих симптомов свидетельствуют о значительном влиянии заболевания на качество жизни пациентов. При этом наиболее частой сопутствующей патологией у мужчин с ДГПЖ являются АГ и другие ССЗ, в связи с чем они принимают дополнительные препараты.

Зачастую многие пациенты с симптомами ДГПЖ обращаются за медицинской помощью только спустя несколько месяцев или даже лет с момента появления жалоб, когда начинают отмечать выраженное ухудшение качества жизни. В современных реалиях таким мужчинам важно получить быстродействующую и эффективную терапию, что в части случаев может быть затруднено из-за необходимости прохождения дополнительных исследований для установления точного диагноза перед назначением лечения. Эмпирическая терапия на основании жалоб пациента должна рассматриваться как актуальный и современный подход при постановке предварительного диагноза ДГПЖ до проведения стандартных обследований.

Препарат для эмпирической терапии должен эффективно воздействовать на симптомы и при этом обладать благоприятным профилем безопасности, позволяющим с минимальным риском назначать его коморбидным пациентам с сопутствующим лечением. По результатам проведенных КИ, силодозин полностью соответствует требованиям к препарату для эмпирической терапии СНМП при ДГПЖ. В нашем исследовании МЕРКУРИЙ силодозин также показал высокий профиль эффективности и безопасности при эмпирическом назначении пациентам с предполагаемым диагнозом ДГПЖ на первичном приеме. Достоверный и клинически значимый регресс СНМП у больных с ДГПЖ отмечался уже с первых дней применения и продолжал нарастать на протяжении всего периода терапии (3 мес).

Положительная динамика отмечена по всем изучаемым параметрам: уменьшение общего балла по шкале IPSS и отдельным симптомам по каждому вопросу данной шкалы, уменьшение баллов по шкале VPSS, улучшение качества жизни по QoL, Q_max и Q_ave при уродинамическом исследовании. По всем изучавшимся параметрам результаты исследования МЕРКУРИЙ сопоставимы с данными проведенных ранее изысканий по применению силодозина (табл. 3).

Уникальной особенностью проведенного исследования является использование сразу нескольких шкал субъективной оценки выраженности СНМП у пациентов с ДГПЖ: IPSS и VPSS. Шкала VPSS рассчитана на исключительно визуальное представление симптомов, поэтому может быть использована у пожилых и пациентов со сниженной когнитивной функцией, при этом значительно сокращается время на заполнение ответов. Однако VPSS пока непопулярна среди урологов и редко применяется в клинической практике, поэтому одной из задач данного исследования была клиническая валидация шкалы и оценка степени корреляции между шкалами IPSS и VPSS. Обнаружена достоверная положительная связь при визитах через один и три месяца после инициации терапии, что свидетельствует о возможности замены шкалы IPSS на VPSS не только у пожилых и пациентов со сниженными когнитивными функциями, но и у длительно принимающих ААБ.

Помимо доказанной эффективности в исследовании МЕРКУРИЙ в очередной раз подтвержден хороший профиль безопасности и переносимости препарата Урорек (силодозин, 8 мг), в том числе по отношению к ССС. Препарат не вызывал симптоматического снижения систолического АД и не влиял на диастолическое АД и ЧСС. За весь период исследования отмечено всего две НР (ретроградная эякуляция) и не зарегистрировано ни одной НР со стороны ССС, в том числе эпизодов ортостатической гипотензии, наблюдающихся при применении других препаратов группы ААБ.

Таким образом, Урорек (силодозин, 8 мг) показал высокий профиль эффективности и безопасности у российских мужчин с СНМП/ДГПЖ и может являться препаратом первого выбора для эмпирической терапии СНМП/ДГПЖ в рутинной клинической практике.

Важные выводы

Силодозин (Урорек) в дозе 8 мг один раз в сутки является эффективным и безопасным препаратом для лечения СНМП у мужчин с ДГПЖ (в том числе у пожилых и коморбидных пациентов), быстро купирующим симптомы мочевыводящих путей. Высокая селективность препарата к α1A-рецепторам обеспечивает хорошую переносимость силодозина всеми категориями пациентов с СНМП/ДГПЖ, в том числе коморбидными, а также страдающими сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями.

Низкий риск лекарственных взаимодействий делает силодозин препаратом выбора при полипрагмазии, а также в тех случаях, когда важна минимизация системных побочных эффектов.

Благоприятный профиль безопасности позволяет назначать силодозин эмпирически, до проведения всех необходимых исследований, подтверждающих диагноз ДГПЖ, что помогает устранять беспокоящую пациента симптоматику значительно раньше, уже при первичном обращении за медицинской помощью.