Инновации в терапии онкологических заболеваний

За минувшие 10 лет онкологическая заболеваемость в России выросла на 22 %. Такая тенденция наблюдается практически во всем мире, при этом смертность от злокачественных новообразований (ЗНО) в экономически развитых странах начинает снижаться. А что же в России?

«У нас ситуация скромнее: при растущей заболеваемости ЗНО стабилизировался такой важный показатель, как динамика смертности от онкологической патологии», — заявил председатель научного совета РАН «Науки о жизни», заместитель президента РАН, академик Владимир Павлович Чехонин. Сделал он это на состоявшемся 19 октября 2023 года онлайн-заседании на тему «Инновации в терапии онкологических заболеваний».

ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ

По словам члена-корреспондента РАН, заместителя директора МКНЦ им. А.С. Логинова по онкологии Людмилы Григорьевны Жуковой, представившей доклад «Перспективные направления лекарственного лечения злокачественных опухолей», в 2021 г. было опубликовано 100 тыс. статей о новых терапевтических подходах к лечению ЗНО. При этом лишь 10 % оригинальных работ посвящались новым методам лечения, способным преодолеть ограничения традиционных терапевтических подходов. За последний год разрешение к применению получили только 13 новых противоопухолевых препаратов.

К перспективным направлениям лечения ЗНО относится иммунотерапия, доказавшая свою эффективность и безопасность, а также возможность достижения «бесконечного» эффекта. Однако на формирование иммунного профиля пациента влияют накапливающиеся в опухоли генетические аберрации, которые играют важную роль в создании специфического, характерного только для данной опухоли иммунного микроокружения. Из-за особенностей последнего у многих больных развивается резистентность к иммунотерапии. Преодолеть ее можно тремя путями. Первый направлен на нормализацию функции стромальных клеток с таргетным воздействием на микроокружение опухоли (эндотелиальные клетки сосудов и неоваскуляризацию, опухоль-ассоциированные фибробласты, перициты и мезенхимальные стволовые клетки). Второй путь предполагает нормализацию иммунитета — таргетное воздействие на ингибиторные иммунные рецепторы, иммуносупрессивные клетки, истощенные Т-лимфоциты (преодоление феномена иммунного истощения путем адаптивной клеточной терапии). Наконец, третья стратегия нацелена непосредственно на опухолевые клетки (индуцированная экспрессия их антигенов, таргетирование ингибирующих лигандов, снижение жизнеспособности опухолевых клеток и т.д.).

CAR-T-клеточная терапия — новый, быстро развивающийся иммунотерапевтический подход, который выводит лечение ЗНО на новый уровень. Клетки CAR-T представляют собой Т-лимфоциты, взятые у пациента с помощью афереза, которые впоследствии генетически модифицируют. Клинические испытания показали впечатляющие результаты даже у пациентов, у которых были исчерпаны другие варианты лечения. Проблема в том, что эта технология доступна для лечения лишь некоторых редких форм онкогематологических заболеваний.

Онколитические вирусы и вакцины являются другим перспективным направлением. Персонализированные вакцины могут быть особенно полезны при ЗНО с большим количеством мутаций. Онколитические вирусы не только вызывают прямое разрушение опухолевых клеток, но и стимулируют противоопухолевые реакции иммунной системы пациента.

Конъюгаты (ADC), или таргетные цитостатики, состоят из моноклонального антитела, ковалентно соединенного с цитотоксическим препаратом с помощью химического линкера. Предназначены для селективной доставки цитостатика в опухолевую клетку. Такие конъюгаты имеют высокую специфичность и мощный цитотоксический эффект. Сегодня на различных стадиях клинических испытаний находятся более ста лекарств-кандидатов из группы ADC, а некоторые уже вошли в широкую клиническую практику.

Биспецифические антитела, значительно расширившие терапевтический потенциал антител, способны одновременно взаимодействовать с двумя различными эпитопами. Наиболее перспективны bsAb, взаимодействующие и с иммунными, и с опухолевыми клетками. Когда T-лимфоцит и опухолевая клетка связываются с bsAb, образуется цитолитический комплекс, в котором T-лимфоцит высвобождает порообразующий перфорин и цитотоксический гранзим-B, что приводит к гибели клетки-мишени.

Людмила Григорьевна отметила также многообещающие результаты применения искусственного интеллекта (ИИ) в области диагностики и стадирования ЗНО, эпигенетики, поиска лекарственных препаратов, а также в формировании прогнозов. ИИ повышает эффективность и улучшает результативность лечебно-диагностических мероприятий, позволяет значительно сократить объем выполняемых вручную операций по выявлению и структурированию поражений, а кроме того, способен анализировать изображения ЗНО на основе машинного обучения.

КЛЕТОЧНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

Интерес к клеточным технологиям заметен по росту числа исследований и публикаций в данной области за последние 10 лет, отметил директор НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, главный внештатный онколог СЗФО, заведующий кафедрой онкологии Северо-Западного ГМУ им. И.И. Мечникова Алексей Михайлович Беляев.

Доклад «Клеточные технологии в онкологии: персонифицированное лечение» А.М. Беляев начал с азов, напомнив, что персонализированная клеточная иммунотерапия основана на использовании собственных иммунных клеток пациента и опухолевых антигенов. Иммуногенность опухоли, которая детерминируется ее гистологическим типом, — основной фактор, определяющий чувствительность того или иного ЗНО к иммунотерапии.

Проблема в том, что опухоль в процессе своей клональной эволюции теряет иммуногенность, приобретая ряд механизмов, позволяющих ей избегать повреждающего действия иммунной терапии и даже управлять иммунной системой, используя ее клетки для собственного роста. Механизмы уклонения раковых клеток от иммунитета — важнейшая цель для изучения с перспективой создания персонализированных протоколов лечения ЗНО, в том числе с использованием противоопухолевых вакцин.

Технология клеточной иммунотерапии предполагает введение пациенту популяции иммунных клеток (Т- и B-лимфоциты, макрофаги) с прямым противоопухолевым действием или модифицированных антигенпрезентирующих клеток, способных обучать иммунные клетки пациента распознавать антигенные маркеры опухоли.

За 20 лет исследований в лаборатории НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова разработано более 10 противоопухолевых клеточных продуктов, два из которых уже вошли в клиническую практику. Использование первого из них — дендритноклеточной вакцины CaTeVac — Алексей Михайлович назвал безопасным и перспективным методом терапии, применяемым с профилактической целью и в комплексном лечении больных со специфическими нарушениями иммунной системы. Готовые дендритноклеточные вакцины могут применяться сразу либо храниться в биобанке для последующего использования.

Второй из вошедших в клиническую практику клеточных продуктов в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова представляет собой композит из лизатов девяти клеточных линий меланомы кожи с высокоиммуногенным раково-тестикулярным антигеном. Проведенные в центре исследования показали, что меланома, саркомы мягких тканей и эпителиальные опухоли имеют сопоставимые с данным продуктом профили экспрессии высокоиммуногенных антигенов, а значит, данная персонализированная технология может быть масштабирована для лечения многих типов ЗНО.

«Технологии, о которых идет речь, — продолжил докладчик, — предназначены прежде всего для пациентов, у которых отсутствуют альтернативные варианты стандартного противоопухолевого лечения с доказанной эффективностью и которым уже нечего предложить. Опыт применения дендритноклеточных вакцин показал их высокую эффективность по сравнению со стандартными методами. Важно, что токсичность этой терапии очень низка и редко вызывает нежелательные явления (НЯ)».

«CAR-T-клеточная терапия, которой уже коснулась в своем выступлении Л.Г. Жукова, родилась совсем недавно, в 2011 году, показав прекрасную эффективность при некоторых гематологических заболеваниях, — сообщил А.М. Беляев. — А в 2023 году появилась публикация о ее эффективности уже при солидных опухолях, нейробластоме. Сегодня с помощью этой технологии на международном уровне создано шесть коммерческих продуктов, один из которых зарегистрирован в России под торговым названием Кимрая (тисагенлеклейцел). Однако опыта лечения этим препаратом у нас нет, и он будет еще долго недоступен из-за своей высокой цены». По словам докладчика, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, Первый Санкт-Петербургский ГМУ им. акад. И.П. Павлова, НМИЦ им. В.А. Алмазова и Институт молекулярной клеточной биологии Сибирского отделения РАН объединились в консорциум «PGCT-002» ради совместной разработки анти-CD19 аутоCAR-T нового поколения. Уже проведен ряд доклинических исследований и даже получена опытная партия продукта с CAR-T новой конструкции, которую предстоит исследовать на опухолях у иммунодефицитных мышей. А к концу 2024 года планируется использовать новый продукт СAR-T в индивидуальном порядке в соответствии с ФЗ-№446.

                                                                                                                                                                                             Римма Шевченко